金屬催化烯丙基烷基化反應(yīng)是一類重要的對映體選擇性催化反應(yīng)。自1965年Tsuji首次報道以來，該方法已經(jīng)持續(xù)發(fā)展了半個多世紀(jì)，涵蓋了廣泛的催化劑、配體和底物類型。Kazmaier和Junk的報道表明在此之前有許多不同類型的烯丙基化反應(yīng)體系，然而最初由Stoltz和Trost開發(fā)的催化對映選擇性Tsuji烯丙基化反應(yīng)的利用率仍是最高的。該方法利用1和2這種類型的底物，先形成一個π-烯丙基鈀物種，然后脫羧得到烯醇化合物，最后烯丙基化形成帶有四元立體中心的α-烯丙基羰基化合物（圖1）。此外，Stoltz通過機理實驗證明了該反應(yīng)是通過σ-烯丙基配合物中間體3進(jìn)行的，而不是通過傳統(tǒng)的類似于SN2的π-烯丙基鈀加成反應(yīng)進(jìn)行的。該方法的主要缺點是親電-親核試劑和親核-親核試劑都在同一分子中，這使得多樣化和在底物中引入更精細(xì)更珍貴的烯丙基部分更加困難，尤其是考慮到烯醇碳酸鹽的制備有時并不十分容易。除了Tunge關(guān)于對映選擇性脫?；磻?yīng)方面的工作以外，Aaron Aponick課題組在2018年的JACS中還報道了另外一種方法，該方法利用烯醇醋酸酯與烯丙基醇鹽反應(yīng)，呈現(xiàn)出優(yōu)異的對映選擇性和多樣化。除了Tsuji關(guān)于催化脫羧烯丙基化的開創(chuàng)性工作外，Saegusa在同一時期還報道了2這一類底物的催化反應(yīng)，并進(jìn)行了化學(xué)計量的對照實驗，利用羧酸鈉4以79%的收率得到了烯丙基化產(chǎn)物8。如圖1所示，5脫羧形成Pd-烯醇化合物6，然后電離得到7。該過程很可能涉及到催化作用，并產(chǎn)生像3這樣的σ-烯丙基配合物，在這種情況下，該反應(yīng)具有一定的對映選擇性水平，并且還能夠快速實現(xiàn)多樣化。因此本文作者開發(fā)了一個分子間反應(yīng)，利用β-酮酸9和烯丙基組分10來獲得α-四元立體中心產(chǎn)物11。
最近，人們對脫羧轉(zhuǎn)化反應(yīng)產(chǎn)生了濃厚的興趣。例如，Breit課題組證明了在銠催化下，單取代和1,1-二取代的末端烯丙基可合成具有支鏈?zhǔn)搴图咎妓脑行牡耐庀?/span>α-烯丙基化酮化合物。此外，通過改變配體，也可用炔烴作親電試劑。在此之后，Cai課題組報道了Ir催化苯甲醇合成烯丙基化產(chǎn)物的脫羧烯丙基化反應(yīng)。然而，在Lundgren發(fā)表催化對映選擇性芐基化反應(yīng)合成叔碳立體中心的烯丙基化合物之前，已有的報道都是外消旋的。在此基礎(chǔ)上，佛羅里達(dá)大學(xué)化學(xué)系Aaron Aponick教授課題組對酮的對映選擇性α-烯丙基化反應(yīng)進(jìn)行了報道。
首先，作者選擇羧酸1a和碳酸烯丙酯2a作為底物對反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選。最終確定以Pd2dba3·CHCl3作催化劑，L1作配體，NaHMDS作堿，THF作溶劑，在40 oC下反應(yīng)12 h為最優(yōu)條件，能夠提供了良好的收率和優(yōu)異的對映選擇性。
在最優(yōu)條件下，作者探索了羧酸和碳酸烯丙酯的適用范圍。首先，作者測試了在α位上具有不同取代基和不同環(huán)的各種β-酮酸，產(chǎn)物均具有良好的收率和優(yōu)異的對映選擇性。此外，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，含有酯鏈的底物（該底物可能與脫?；┍瘲l件不兼容）也能夠78%的產(chǎn)率和80%的ee順利轉(zhuǎn)化為酮，而不會破壞酯的結(jié)構(gòu)。隨后，作者以1,4,4-三甲基-2-氧代環(huán)己烷-1-羧酸為底物，在標(biāo)準(zhǔn)條件下測試了不同的烯丙基部分。苯基取代的烯丙基反應(yīng)效果最好，苯環(huán)上帶有缺電子和給電子基的底物均能以良好的收率和優(yōu)異的對映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物。此外，在C2位置帶有呋喃或烷氧基取代基的烯丙基碳酸酯也能以良好的收率和優(yōu)異的ee得到所需的烯丙基酮化合物。最后，作者以四氫萘酮為底物進(jìn)行了反應(yīng)，盡管產(chǎn)率略有降低，但得到了83%的ee值。
眾所周知，脫羧Tsuji烯丙基化產(chǎn)物在全合成中非常有用。因此，作者用這種方法合成了阿達(dá)林6（瓢蟲化學(xué)防御分泌物）。以簡單的非手性起始材料，β-酮酸1q和碳酸烯丙酯2h出發(fā)，催化對映選擇性得構(gòu)建了立體中心。
如圖1所述，Saegusa提出羧酸首先連接π-烯丙基鈀，然后通過進(jìn)攻π-烯丙基進(jìn)行傳統(tǒng)C-C鍵的形成，但作者認(rèn)為有可能截獲Stoltz的σ-烯丙基絡(luò)合物。盡管Saegusa的化學(xué)計量實驗與Stoltz的使用β-酮酯的催化對映收斂脫羧烯丙基化方法有相似之處，但二者使用了不同的配體。此外，Stoltz機理得到了實驗和DFT研究的支持，直接觀察到了σ-烯丙基羧酸絡(luò)合物的存在。為了進(jìn)一步了解反應(yīng)機理，作者決定將β-酮酸1a和烯丙基碳酸甲酯2i放在THF-D8中進(jìn)行反應(yīng)，以便與Stoltz課題組報道的中間體C’的31PNMR數(shù)據(jù)進(jìn)行直接比較。
在上述實驗的基礎(chǔ)上，作者提出了一種可行的機理。首先催化劑與碳酸烯丙基甲酯配位形成絡(luò)合物A，然后氧化加成生成η3-烯丙基離子對B，假定其在溶液中與其η1-烯丙基形式保持平衡。接下來，碳酸甲酯和1a的羧酸鈉之間發(fā)生陰離子交換得到中間體C，其與其η1-烯丙基形式C’平衡（通過31PNMR觀察）。與先前的研究結(jié)果一致，對絡(luò)合物C’的觀察表明，C向D的轉(zhuǎn)化是限制步驟。C脫羧形成Pd烯酸鹽D，然后經(jīng)歷椅狀7元環(huán)形成C-C鍵，得到中間體E。催化劑釋放產(chǎn)物(S)-3r后，與另一個亞基分子烯丙基碳酸甲酯2i配位，完成催化循環(huán)。
綜上所述，佛羅里達(dá)大學(xué)化學(xué)系Aaron Aponick教授課題組報道了一種催化對映選擇性Saegusa烯丙基化反應(yīng)。首次從簡單的外消旋β-酮酸和碳酸烯丙酯出發(fā)經(jīng)過分子間脫羧烯丙基化反應(yīng)生成了季碳四元立體中心。為對映異構(gòu)體的設(shè)計和對映異構(gòu)體的直接使用提供了便利。通過使用Pd-PHOX系統(tǒng)，在反應(yīng)過程中通過31P NMR觀察到中間體C’，從而推測出反應(yīng)機理可能與Stoltz的催化對映收斂脫羧烯丙基化方法相似。從實用性的角度來看，外消旋起始材料都很容易制備和/或商用。通常，酸底物很容易通過n-烷基的皂化或基于可用酯前體的酸催化叔丁酯裂解來制備。此外，作者通過四步在5 mmol規(guī)模上實現(xiàn)了（+）-阿達(dá)林的不對稱全合成證明了該方法的實用性。
The Enantioselective Intermolecular SaegusaAllylation
DOI:10.1021/acscatal.1c04546
ACSCatal. 2021, 11, 14842?1484
