含氮雜環(huán)是生物活性化合物中最普遍的結(jié)構(gòu)之一，過渡金屬催化C - N成鍵反應是其最有效的合成方法之一。金屬-烯丙基中間體的胺化反應，烯烴的氧化胺化反應，C-H胺化，烯烴或丙二烯氫胺化反應是金屬催化氮雜環(huán)合成中最廣泛使用的方法。一般來說，金屬催化的C-N鍵成環(huán)反應對于形成五元環(huán)和六元環(huán)是非常高效的，但是由于環(huán)間相互作用和鍵張力/扭轉(zhuǎn)張力抑制環(huán)化，通過這些機制形成中等環(huán)(7-11元環(huán))是非常困難的。許多重要的藥物和生物活性天然產(chǎn)物都含有中等大小的氮雜環(huán)，這對于其合成是一個挑戰(zhàn)(圖1a)。
丙二烯氫胺化是一種很有吸引力的氮雜環(huán)形成方法，因為丙二烯官能團很容易從炔獲得，且反應速度比相應的烯烴底物快。丙二烯氫胺化的產(chǎn)物還含有一個側(cè)鏈烯烴，這對進一步的合成操作很有用。目前絕大多數(shù)方法只報道了五元環(huán)和六元環(huán)的形成。Hashmi和同事報道了金催化的丙二烯與苯胺底物形成七元環(huán)的氫胺化反應(圖1b)。Buchwald報道了一種銅催化的烯烴氫胺化反應，可以從羥胺衍生物生成七到九元雜環(huán)(圖1c)。
本文報道了2-膦基咪唑配體雙金屬銠(II)配合物的合成(圖1d)。這種新配合物對單金屬銠催化劑無效的分子內(nèi)丙二烯氫胺化反應具有催化活性，可以形成中等大小的環(huán)(7-11元環(huán))和大環(huán)(12-15元環(huán))。
作者之前報道了2-膦基咪唑衍生的雙金屬鈀(I)和鈀(II)配合物的合成及其在串聯(lián)酮α-芳基化環(huán)化反應中的優(yōu)異反應性。為了合成相應的Rh配合物，作者將2 -膦基咪唑配體1與[Rh(cod)Cl]2反應，觀察到單金屬配合物2的形成(圖2a)。絡合物2不穩(wěn)定，只能分離到與[RhcodCl]2的共晶體(圖2b)。當配體1與[Rh(cod)Cl]2在甲醇中反應時，觀察到微量的雙金屬配合物3，可能是通過甲醇氧化生成CO配體。當在DCE溶劑中，CO氣氛下進行相同的反應時，雙金屬絡合物3可以優(yōu)異的收率(85%)分離出來。
3 的 X 射線晶體結(jié)構(gòu)顯示存在CO橋接配體，作者認為這是形成雙金屬配合物所必需的。配合物 3 中的 Rh-Rh 鍵距為 2.6227 ?，Rh-Rh 鍵的形式短縮比 (FSR) 為 1.05。這些數(shù)據(jù)表明金屬足夠接近以形成 Rh-Rh 鍵，其中 CO 配體將作為“酮狀”配體，不會形成 2 電子、3 中心鍵。這種酮狀 CO 配體促進兩個 Rh(II) 中心的形成，M-M 鍵形成是每個金屬的未配對電子引起的。DFT 計算的 Kohn-Sham 軌道支持金屬-金屬鍵的形成（圖 2c）。 3 的 HOMO-3 和 HOMO-4 軌道顯示兩種金屬之間共享的電子密度，證實配合物3包含金屬-金屬鍵。
作者發(fā)現(xiàn)絡合物3使丙二烯氫胺化形成5元環(huán)和6元環(huán)，這是傳統(tǒng)的單金屬銠(I)催化劑上可以發(fā)生的反應(見圖3)。由于絡合物3一個擴大的配位球，含兩個銠中心，作者進一步研究該催化劑是否能通過改變C-N鍵形成過程的幾何形狀來促成中環(huán)的形成。當?shù)孜?/span>4與絡合物3進行氫胺化反應時，以良好產(chǎn)率得到了相應的7元環(huán)(圖2d)。作者使用單金屬絡合物2或dppf + [Rh(cod)Cl]2時，只有異構(gòu)化的二烯產(chǎn)物6。二烯6可能是通過β-H消除而不是C-N還原消除形成的。
作者對反應條件進行了優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)三氟乙酸 (TFA) 對反應至關重要，并且酸負載量越高，催化速度越快。反應需要較高的溫度以達到高產(chǎn)率。銠催化劑是必不可少的。確定最佳反應條件為在二氯乙烷中，濃度為5 mol% Rh催化劑和45% TFA，溫度為80℃，反應18 h。
接下來，作者研究了該催化劑可以得到的雜環(huán)類型和環(huán)大小(圖3)。結(jié)果表明，該催化劑可以有效形成5元和6元環(huán)。對于7元環(huán)有較好的底物兼容性。反應可以擴展到克級規(guī)模 (3.6 mmol) ，5a獲得了 87% 的產(chǎn)率。8-10元環(huán)中等環(huán)和11-15元大環(huán)反應均可以高產(chǎn)率得到產(chǎn)物。
為了研究與催化劑3的反應機理，作者進行了氘代實驗 (圖4a)。作者發(fā)現(xiàn)在所有的丙烯碳上都摻入了氘。這表明這一機制可能涉及到三氟乙酸對Rh的氧化加成和Rh-氫可逆插入到丙二烯中生成金屬烯丙基中間體。作者在催化劑3和底物5a-的粗反應混合物中觀察到少量的二烯6。在雜環(huán)產(chǎn)物中氮的β位置處摻入了大量的氘（13%），這表明在 C-N 還原消除之前的反應中可能會發(fā)生二烯的可逆形成（圖 4a），但從圖 2d 中的反應中重新加入二烯異構(gòu)體 (6) 的混合物未能得到 5a，需要進一步研究。
作者提出可能的機理（圖4b）。雙金屬絡合物3在TFA的O-H鍵上的初始氧化加成可以生成A或者B，這取決于氧化加成是發(fā)生在一個還是兩個金屬上。隨后Rh-H可逆插入丙二烯，和胺親核試劑的配位，脫去TFA，生成中間體C。在被還原消除之前，中間體C可以使氮親核試劑與兩個銠中心中的任何一個結(jié)合。雖然可以通過β-氫消除形成二烯中間體，但研究表明這一過程可能是可逆的。還原消除和C-N鍵形成生成中間體E，產(chǎn)物離去，催化劑3再生。
作者認為3的雙金屬結(jié)構(gòu)可能是環(huán)化的關鍵因素。這可能是由于兩種金屬之間的電子流動降低了雜環(huán)形成的勢壘。金屬烯丙基和氮親核試劑與這兩種金屬的配位也能使它們相互靠近，促進成環(huán)。含有兩個銠原子的循環(huán)中間體的擴展環(huán)尺寸也可以幫助減輕抑制中等大小環(huán)的形成的跨環(huán)張力相互作用。
總之，作者發(fā)現(xiàn)了一個在丙二烯氫胺化反應中具有催化活性的二銠(II)絡合物，該催化劑能夠環(huán)化單金屬銠催化劑無效的中等大小的環(huán)基底物，提供了一系列7- 15元雜環(huán)的合成途徑。機理實驗證實了雙金屬催化劑和酸在反應中的重要性，該反應經(jīng)歷了金屬-氫插入，然后C-N還原消除的過程。
DOI：10.1021/jacs.1c10534
