脂肪族1,3-二烯是一類催化1,2-二碳功能化的非理想底物，1,3-二烯反應(yīng)時(shí)容易發(fā)生烯丙基重排，生成很多難以分離的異構(gòu)產(chǎn)物混合物。在此研究中，作者發(fā)現(xiàn)脂肪族1,3-二烯在雜環(huán)卡賓(NHC)?Ni(0)催化劑的存在下，與芳基三氟乙酸酯和芳基金屬試劑反應(yīng)，高效地進(jìn)行區(qū)域選擇性1,2-二芳基化反應(yīng)。可以得到含有三級(jí)或四級(jí)碳中心的產(chǎn)物，以及多功能生物活性物質(zhì)中間體。
1,3-二烯是一種多功能的反應(yīng)模塊，可通過(guò)多種方法（包括1,2-和1,4-過(guò)渡金屬催化功能化）轉(zhuǎn)化為不同的其他分子。特別值得注意的是，金屬催化的1,3-二烯的1,2-二碳官能化是一類很有用的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，可以通過(guò)區(qū)域控制加上兩個(gè)不同的基團(tuán)，獲得多種具有合成應(yīng)用價(jià)值的不飽和加合物。
與已有的金屬催化烯烴1,2 -二碳功能化反應(yīng)相比，1,3-二烯功能化反應(yīng)相對(duì)滯后。在過(guò)去的十年中，大多數(shù)報(bào)道的方法依賴于電子激活芳基1,3二烯作為高選擇性的起始原料。這些轉(zhuǎn)化過(guò)程首先是過(guò)渡金屬催化劑雙電子活化碳親電試劑，而后末端碳碳雙鍵的線性選擇性碳金屬化反應(yīng)，再與一個(gè)有機(jī)金屬親核試劑反應(yīng)?；蛘?，親電試劑單電子激活產(chǎn)生一個(gè)瞬態(tài)碳自由基，該碳自由基在與催化物質(zhì)重新結(jié)合到最終產(chǎn)物之前，有選擇性地加入到二烯中。
然而，反應(yīng)性較差的脂肪族1,3-二烯的區(qū)域選擇性反應(yīng)在很大程度上結(jié)果是難以預(yù)測(cè)的。這是由于在加成過(guò)程中，這類二烯傾向于形成不對(duì)稱的η3-π-烯丙基中間體，因而烯丙基重排成為必然，這就導(dǎo)致1,2-和1,4-加成異構(gòu)體的非選擇性生成。除了這個(gè)問(wèn)題之外，還有E/Z異構(gòu)化的可能，這將使得反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)一步復(fù)雜化。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)一種廣泛應(yīng)用的方法，促進(jìn)脂肪族1,3-二烯的選擇性加碳，以得到期待的區(qū)域異構(gòu)(和立體異構(gòu))純化合物。這也將為共軛多不飽和分子的區(qū)域控制反應(yīng)的設(shè)計(jì)創(chuàng)造新機(jī)會(huì)。
作者所在課題組的主要興趣集中在烯烴選擇性功能化方案的開(kāi)發(fā)及其在生物活性分子合成中的應(yīng)用。最近，作者發(fā)現(xiàn)雜環(huán)卡賓(NHC)連接的鎳(I)配合物可以促進(jìn)末端烯烴的高效區(qū)域選擇性功能化。作者設(shè)想，通過(guò)過(guò)渡態(tài)I的分支選擇性碳化可以避免不必要的A的產(chǎn)生，從而使脂肪族1,3-二烯的1,2-二功能化擁有良好的區(qū)域選擇性（圖1b）。在此，作者提出了一種成功的區(qū)域選擇性控制方法，通過(guò)使用帶有NHC配體的有機(jī)鎳(0)催化劑，誘導(dǎo)脂肪族1,3-二烯的區(qū)域選擇性1,2-二芳基化(圖1b)。
以1,3-二烯1a的1,2-二芳基化反應(yīng)為模板反應(yīng)，進(jìn)行反應(yīng)條件的篩選。通過(guò)對(duì)鎳鹽、配體、溶劑、反應(yīng)溫度的篩選得到最佳的反應(yīng)條件。甲苯做溶劑，在40℃時(shí)，加入10 mol%的鎳催化劑和15 mol%的配體L3，1a和3當(dāng)量的2a、2當(dāng)量的3a反應(yīng)5 h，最終以80 %的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物4a，區(qū)域異構(gòu)比r.r.值>92:8，其中末端碳碳雙鍵被保留的副產(chǎn)物5的產(chǎn)率小于10 %。除此之外，還在反應(yīng)體系中發(fā)現(xiàn)了2a、3a偶聯(lián)或是交叉偶聯(lián)形成的聯(lián)芳基副產(chǎn)物。但是減少2a、3a的添加量又會(huì)使反應(yīng)效率降低。其他基于N或者P的配體與Ni(Ⅱ)形成的配合物加入反應(yīng)體系反應(yīng)效果并不理想，這更凸顯了NHC?Ni(0)催化劑在促進(jìn)二芳基化方面獨(dú)有的活性。
無(wú)論L3是被空間位阻更小的配體L1、L2還是空間位阻更大的配體L4取代，除了目標(biāo)產(chǎn)物4a之外都會(huì)生成大量副產(chǎn)物5。此外，從L1到L3/L4，隨著配體空間尺寸的增大，區(qū)域選擇性有一明顯的變化趨勢(shì)，即隨著配體空間尺寸的增加，區(qū)域選擇性有所提高。這可能是由于空間位阻較大的NHC和1,3-二烯取代基之間的空間斥力增加（見(jiàn)圖1b），導(dǎo)致兩個(gè)相互競(jìng)爭(zhēng)的過(guò)渡態(tài)TS I和TS II之間的能量差增大，從而在更大程度上有利于TS I。從L1到L3副產(chǎn)物5形成減少可歸因于轉(zhuǎn)金屬化/還原消除（生成4a）的過(guò)程比分支選擇性芳基鎳化后產(chǎn)生的烷基鎳中間體中的β-H消除（生成5）更有利。作者推斷，擁有一定空間體積的L3可以提供適當(dāng)?shù)目臻g環(huán)境在不抑制2a轉(zhuǎn)金屬化的情況下，抑制Cβ-H配位以及由此產(chǎn)生的β-H消除。使用1b作為模板底物，通過(guò)改變Ni(cod)2和L3的量（圖2）來(lái)評(píng)估催化劑添加量的影響。當(dāng)催化劑添加量減少到<10 mol%時(shí)，4b的產(chǎn)率降低，但將添加量增加到20 mol% 4b的產(chǎn)率并不能進(jìn)一步提高。
在得到最佳反應(yīng)條件之后，作者開(kāi)始進(jìn)行反應(yīng)底物的拓展。首先針對(duì)脂肪族1,3-二烯進(jìn)行底物拓展改變雙鍵上的取代基。不同的底物進(jìn)行反應(yīng)都得到了相應(yīng)的產(chǎn)物，這些產(chǎn)物的收率在70-89 %，并且區(qū)域選擇性≥91%。這些產(chǎn)物包括立體無(wú)環(huán)二取代烯烴 (4c-4f)，無(wú)環(huán)三取代烯烴 (4g-4h)，4p的合成表明采用此方法可以得到季碳立體中心。4q和4r的合成表明由復(fù)雜的生物活性分子制備的多不飽和底物在此鎳催化體系中也是有效的底物，但是立體選擇性不高。
接下來(lái)又對(duì)芳基三氟乙酸酯和芳基金屬試劑進(jìn)行了拓展。此反應(yīng)對(duì)于鄰對(duì)位上有吸電子取代基或是給電子取代基的芳基三氟乙酸酯都是可耐受的。除格氏試劑之外，采用鋅試劑也可以得到良好的結(jié)果。芳基上有吸電子基或是給電子基的芳基溴化鎂試劑也可以很好的進(jìn)行反應(yīng)。
接下來(lái)，作者進(jìn)行了機(jī)理研究。首先作者采用脂肪族1,3-二烯即1b的Z式異構(gòu)體作為原料進(jìn)行反應(yīng)，以85 %的收率和>98:2的r.r.值得到相應(yīng)產(chǎn)物。碳碳雙鍵的構(gòu)型完全保留。這表明類似于A的烯丙基鎳配合物不太可能出現(xiàn)在反應(yīng)體系中。相反，反應(yīng)可能是通過(guò)原位生成的NHC?Ni(0)物種與三氟甲磺酸酯氧化加成形成芳基鎳絡(luò)合物，然后通過(guò)末端雙鍵的1,2-碳鎳化反應(yīng)生成假定的烷基鎳中間體。2a不存在的情況下1a與3a使用化學(xué)計(jì)量的鎳絡(luò)合物的反應(yīng)也證明了這一點(diǎn)。在沒(méi)有轉(zhuǎn)移劑的情況下，烷基鎳中間體被迫進(jìn)行β-H消除或質(zhì)子分解分別得到7, 8。另一方面，二芳基化不太可能由與有機(jī)金屬試劑的反應(yīng)引發(fā)，因?yàn)樵跊](méi)有三氟甲磺酸酯存在的條件下1a和2a反應(yīng)，轉(zhuǎn)化率<2%。另一種途徑，即在與PhMgBr偶聯(lián)之前的區(qū)域選擇性Heck反應(yīng)（得到7）也可以被排除，因?yàn)樵陬愃茥l件下將7與2a進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，檢測(cè)到反應(yīng)并未發(fā)生。最后，從二烯基環(huán)丙烷9的二芳基化反應(yīng)中分離得到77 %的4ar (r.r.值>98:2, d.r.值為2:1)，且沒(méi)有開(kāi)環(huán)跡象(圖5b)，這再次證明了烯丙基鎳物種與長(zhǎng)壽命自由基都不可能是中間體，因?yàn)槿绻@兩者作為中間體的話，會(huì)導(dǎo)致開(kāi)環(huán)。
如圖6所示，作者初步提出了一個(gè)鎳介導(dǎo)的二芳基化機(jī)理。作者推測(cè)具有催化活性的NHC?Ni(0)物種ⅰ氧化插入三氟甲磺酸酯3會(huì)生成Ni(II)-芳基ⅱ，然后以分支選擇的方式加到取代基較少的1,3-二烯1的碳碳雙鍵上。該反應(yīng)具有優(yōu)越的區(qū)域選擇性可能是因?yàn)樵诰哂心芰績(jī)?yōu)勢(shì)的分支選擇性過(guò)渡態(tài)TS I（相對(duì)于線性選擇性過(guò)渡態(tài)TS II）下，體積較大的L3和底物取代基之間的空間斥力最小。所得到的Ni(II)-烷基中間體ⅲ隨后與芳基金屬試劑2發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化反應(yīng)（得到 iv），隨后iv還原消除得到目標(biāo)產(chǎn)物。
綜上所述，這篇文章介紹了脂肪族1,3-二烯在溫和的鎳催化條件下與三氟甲磺酸酯和有機(jī)金屬試劑進(jìn)行區(qū)域選擇性1,2-二芳基化反應(yīng)。反應(yīng)的關(guān)鍵是使用空間位阻較大的有機(jī)鎳配合物來(lái)觸發(fā)區(qū)域選擇性1,2-碳鎳化反應(yīng)，并防止在反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生有害的烯丙基鎳中間體。通過(guò)這個(gè)反應(yīng)很容易獲得具有叔碳或季碳中心的二芳基化產(chǎn)物。
