含氮雜環(huán)如吡啶、喹啉是天然產(chǎn)物藥物和生物活性分子中經(jīng)常出現(xiàn)的結(jié)構(gòu)片段。因此，這些分子的不對稱合成受到廣泛關(guān)注。過渡金屬催化的缺電子N-雜芳烴對映體選擇性脫芳構(gòu)化是實(shí)現(xiàn)這一目的的可靠途徑(Scheme 1a)。但需要額外的步驟來脫去N-保護(hù)基團(tuán)。此外，大多數(shù)反應(yīng)使用親核的有機(jī)金屬試劑。近期也報(bào)道了非常多的利用芳基吡啶與炔烴之間的脫芳構(gòu)化反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)環(huán)化反應(yīng)(Scheme 1b)。
本文作者浙江工業(yè)大學(xué)賈義霞教授報(bào)道了在手性配體和還原劑的存在下，通過鈷催化的脫芳烴策略實(shí)現(xiàn)了N-雜芳烴與炔烴的不對稱[3+2]環(huán)化反應(yīng)。在該反應(yīng)中使用了多種缺電子的N-雜芳烴，包括喹啉、異喹啉、喹惡啉和吡啶，以及內(nèi)部或末端的炔烴(Scheme 1c)。
首先作者選擇2-(鄰溴苯基)喹啉(1a)和2-丁炔(2a)作為模型底物進(jìn)行了條件篩選。首先確定了MeCN作為最佳反應(yīng)溶劑(Table 1, entries 1?4)。隨后又進(jìn)行了手性配體的篩選，確定了L3作為最佳的手性配體，具有高的ee值和較高的產(chǎn)率。加入iPrOH之后該反應(yīng)的產(chǎn)率提高到了61%。最終將還原劑換為In同時(shí)提高反應(yīng)溫度60oC且使用CoI2將產(chǎn)率提高到了84%。
在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，作者考察了底物2-芳基喹啉的范圍。首先考察了溴苯環(huán)的取代基效應(yīng)。C3?C6位上的供電子基團(tuán)和吸電子基團(tuán)都具有較好的耐受性，相應(yīng)的產(chǎn)物3Aa?3Al的產(chǎn)率和對映體選擇性(94?99%)中等到極高。鄰位的甲基和對位的甲氧基、甲基和三氟甲基導(dǎo)致產(chǎn)物3Ab、3Ah、3Aj和3Ak的產(chǎn)率相對較低。此外，在溴化萘底物的反應(yīng)中適中的產(chǎn)率和高的ee值得到了產(chǎn)物3am。隨后考察了喹啉環(huán)上C3‘?C8’上的一系列取代基。這些底物一般都獲得了較好的產(chǎn)量和較好的ee值。鹵素(3Bb、3Bg、3Bh和3Bo)、醚(3Bi、3Bj和3Bm)、酯(3Bk、3Bl和3Bq)和酰胺(3Bp)等官能團(tuán)可以保留下來。觀察到C3‘-甲基產(chǎn)物(3Ba)的ee值降低。分別含有C7‘-酰胺和C8’-F基團(tuán)的產(chǎn)物3Bp和3Br的產(chǎn)率較低。在99%ee條件下，雙取代底物與苯并喹啉反應(yīng)順利，得到了所需產(chǎn)物3Bs?3Bu，產(chǎn)物3Bf的絕對構(gòu)型由其單晶X射線分析確定為S。
隨后作者拓展了炔烴的范圍。喹啉1a與一系列對稱的二烷基炔烴反應(yīng)，生成了相應(yīng)的產(chǎn)物3Ca?3Cf，產(chǎn)率適中，ee值較高。還使用了各種不對稱的內(nèi)部炔烴。在與4-甲基-2-戊炔的反應(yīng)中，以37%的產(chǎn)率和91%的ee分離出區(qū)域異構(gòu)體比為8：1的3Cg和3Cg‘的混合物。較低的反應(yīng)活性可能是由于iPr基團(tuán)的空間位阻所致。以及其他不對稱的產(chǎn)物3Ch-3Cj。在1-戊炔、1-己炔和1-庚炔的反應(yīng)中，3Ck?3Cm的產(chǎn)率較低，但在沒有添加iPrOH的情況下，以L7為配體的ee值仍然很好。
進(jìn)一步研究了異喹啉4與2-丁炔的[3+2]反應(yīng)。在60°C二甲醚中用L7配體條件下，未經(jīng)分離得到不穩(wěn)定的產(chǎn)物，經(jīng)H2O2氧化轉(zhuǎn)化為化合物5。5a的收率為55%，ee為95%。含甲氧基和甲基的化合物5b和5c的產(chǎn)率適中，且得到了較好的ee值。雖然產(chǎn)率較低，但具有吸電子取代基CF3和Cl的5d和5e對映體選擇性較好。溴代萘基異喹啉與2-丁炔反應(yīng)后氧化得到5f，產(chǎn)率為35%，ee為88%。
尼古丁衍生底物6也可以與2-丁炔反應(yīng)，以65%的收率和95%的ee得到了標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)物7a，相應(yīng)的碘或氯底物的產(chǎn)率略低。在與正丙酯或異丁酯的反應(yīng)中，7b和7c也得到了類似的結(jié)果。然后考察了溴苯環(huán)上的各種取代基。對鹵素、三氟甲氧基、甲基和甲氧基有很好的耐受性，得到了相應(yīng)的產(chǎn)物7d?7k，產(chǎn)率適中，ee值優(yōu)良。溴萘底物反應(yīng)順利，以42%的產(chǎn)率和83%的ee值得到7l。此外，還測試了在C5上含有乙酰基或苯甲?；倪拎さ孜铮灾械犬a(chǎn)率得到了產(chǎn)物7m和7n，并獲得了很好的ee值。
隨后作者將這種 [3+2]環(huán)化反應(yīng)推廣到其他N-雜芳烴。喹喔啉8與2-丁炔反應(yīng)得到產(chǎn)物9，產(chǎn)率為48%，ee為98%。富含電子的吲哚合成螺吲哚11a?11c也是合適的底物。
最后作者對反應(yīng)進(jìn)行了應(yīng)用。在Pd/C催化下，產(chǎn)物3Aa在乙酸乙酯中加氫生成四氫喹啉13，收率80%，ee 98%。在InBr3存在下，吲哚與5a在室溫下進(jìn)行Friedel?Craft烷基化反應(yīng)，得到加合物14，產(chǎn)率52%，ee值為95%?；衔?4的單晶X射線分析確定其構(gòu)型為S。用NaBH4在甲醇中還原C=O和C=N鍵，生成環(huán)氨基醇15，產(chǎn)率為63%，ee分別為94%和97%。
根據(jù)前人報(bào)道的文獻(xiàn)作者提出了以下機(jī)理Co(II)在還原劑的作用下生成Co(I)與1a底物發(fā)生氧化加成得到A，A插入到2a中得到中間體B，B與N配位發(fā)生分子內(nèi)插入得到中間體C，隨后在異丙醇的作用下質(zhì)子化得到產(chǎn)物3Aa。
10.1021/jacs.1c11092
