苯胺是功能材料、藥物、農(nóng)用化學(xué)品和天然產(chǎn)物中常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)基序；因此，開(kāi)發(fā)有效的苯胺合成方法是合成化學(xué)領(lǐng)域中的一項(xiàng)重要工作。在過(guò)去幾十年中，過(guò)渡金屬催化的芳基鹵化物和芳基硼酸化合物等具有關(guān)鍵合成子芳基化合物的胺化反應(yīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)展；然而，酚類(lèi)化合物的胺化反應(yīng)仍然很難實(shí)現(xiàn)。由于Ph?OH鍵具有較高的解離能（>450 kJ/mol），酚羥基對(duì)氧化等轉(zhuǎn)化具有較強(qiáng)的敏感性及其具有使過(guò)渡金屬質(zhì)子化的傾向，因此，酚類(lèi)不適合作為過(guò)渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的親電試劑。在過(guò)渡金屬催化的C?N鍵形成反應(yīng)中（其中包括Buchwald-Hartwig胺化和Ni催化胺化反應(yīng)），需要諸如三氟甲基磺?；?lèi)的活性基序，來(lái)促進(jìn)C?O鍵的氧化加成逐步獲得苯胺（Scheme 1a）。近日，西湖大學(xué)石航課題組報(bào)道了銠催化苯酚與胺的直接胺化反應(yīng)，該反應(yīng)無(wú)需活化試劑或氧化劑還原劑，該方法具有原子經(jīng)濟(jì)性、酚類(lèi)可再生性和環(huán)境友好性。在制定苯胺的合成策略時(shí)，作者將羰基胺縮合反應(yīng)（該縮合已廣泛應(yīng)用于有機(jī)催化、還原胺化、 和Mannich反應(yīng)中）與酚類(lèi)固有的困難的酮-烯醇互變異構(gòu)相結(jié)合。眾所周知，互變異構(gòu)平衡取決于酮和烯醇互變異構(gòu)體的相對(duì)穩(wěn)定性（Scheme 1b）。對(duì)于丙酮，在正常條件下更有利于以酮體形式存在，而苯酚二烯酮互變異構(gòu)體由于在形成時(shí)會(huì)破壞芳香性而完全受到抑制。 1904年，Bucherr報(bào)道了亞硫酸氫鈉促進(jìn)萘酚的胺化反應(yīng)，其中萘酚可以互變異構(gòu)成烯酮，因?yàn)榭s合環(huán)去異構(gòu)化的能壘相對(duì)較低。雖然苯胺可以通過(guò)催化氫化脫芳構(gòu)化/脫氫生成芳構(gòu)化序列，但其中多相催化劑、外部或內(nèi)部氫源是必不可少的。此外，酚類(lèi)與胺的胺化可以通過(guò)一系列氧化去異構(gòu)化、縮合和氧化還原異構(gòu)化來(lái)完成。鑒于路易斯酸可以促進(jìn)酮烯醇平衡朝向烯醇酯，作者在先前對(duì)金屬-芳烴π-配位配合物的研究中發(fā)現(xiàn)由于金屬的吸電子效應(yīng)η6-苯酚配合物很容易去質(zhì)子化產(chǎn)生酮形式的η5-苯氧絡(luò)合物。基于上述報(bào)道和研究，作者設(shè)想這種氧化還原反應(yīng)將通過(guò)以下機(jī)理進(jìn)行（Scheme 1c）。首先，Rh(III)催化劑通過(guò)π-配位與苯酚結(jié)合，去質(zhì)子化后產(chǎn)生瞬態(tài)η5-苯氧絡(luò)合物II；II發(fā)生羰基胺縮合形成Rh中間體III，III發(fā)生互變異構(gòu)解離芳烴得到苯胺產(chǎn)物。
首先，作者以4-甲基苯酚和哌啶為模板底物，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選。結(jié)果發(fā)現(xiàn)將溫度提高到140 oC，加入分子篩，使用cat. 11并加入Na2CO3時(shí)，其收率可達(dá)到91%。在確定了最優(yōu)的反應(yīng)條件以后，作者對(duì)反應(yīng)的普適性進(jìn)行了考察。結(jié)果表明，該反應(yīng)體系對(duì)不同電子性質(zhì)取代基取代的苯酚以及多取代和（雜）芳基酚都具有很好的適用性，但其對(duì)羥基的空間位阻較為敏感。隨后，作者又對(duì)胺的范圍進(jìn)行了考察。結(jié)果表明，對(duì)于線性、α取代和β取代的伯胺，芐胺及其衍生物以及仲胺，該反應(yīng)都能很好的適用。此外，該反應(yīng)還耐受一系列帶有反應(yīng)性官能團(tuán)的哌啶衍生物。同時(shí)，對(duì)于不同環(huán)結(jié)構(gòu)的仲胺化合物，反應(yīng)也具有良好的適用性；對(duì)于無(wú)環(huán)結(jié)構(gòu)的仲胺化合物，也能以中等收率得到目標(biāo)化合物。然而，由于空間位阻，叔丁胺和二異丙胺不能順利進(jìn)行該反應(yīng)。
接下來(lái)，作者對(duì)底物的應(yīng)用性進(jìn)行了考察（Scheme 2a）。該方法還耐受一系列藥物活性和天然產(chǎn)物分子，并得到了相應(yīng)的苯胺產(chǎn)物。為了深入了解該反應(yīng)的機(jī)理，作者監(jiān)測(cè)了4-甲基苯酚和哌啶額催化胺話反應(yīng)，觀察到2a逐漸消失，3a逐漸形成；且沒(méi)有監(jiān)測(cè)到任何亞胺、環(huán)己酮或環(huán)己烯-1-酮的生成（Scheme 2b）。此外，1a與α-氘代十二胺（2aq）的胺化產(chǎn)生的苯胺3aq（95%氘摻入）在12 h以?xún)?nèi)氘摻入沒(méi)有明顯的衰變。然而，當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行24-36小時(shí)時(shí)，觀察到明顯衰變（Scheme 2c）。值得注意的是，沒(méi)有檢測(cè)到芳香族的H / D交換，表明這種胺化的氫轉(zhuǎn)移機(jī)制不太可能存在。當(dāng)η5-苯氧絡(luò)合物Rh-1經(jīng)歷胺化條件（Scheme 2d）時(shí)，會(huì)以55%的收率得到游離的苯胺3af與3,5-二甲基苯酚（1af）。此外，η6-苯胺絡(luò)合物Rh-2和1af之間的芳烴交換反應(yīng)產(chǎn)生了η5-苯氧絡(luò)合物Rh-1和游離苯胺，產(chǎn)量接近定量。這些結(jié)果支持Scheme 1c中描述的機(jī)理。綜上所述，西湖大學(xué)石航課題組開(kāi)發(fā)了一種新穎的合成策略，在沒(méi)有外源活化試劑的情況下，通過(guò)銠催化的脫氫縮合反應(yīng)，利用酚類(lèi)和胺合成了苯胺。鑒于該方法對(duì)苯酚和胺的廣泛范圍及其廣泛的官能團(tuán)耐受性，它將具有廣泛的合成效用。
Catalytic Amination of Phenols with Amines
DOI：10.1021/jacs.1c12622
