含苯腈片段的化合物廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥分子和功能材料之中。截至目前，絕大多數(shù)手性苯腈衍生物均為中心手性分子，對于軸手性苯腈衍生物的合成與生物活性研究非常少見。其中一個重要的原因在于目前缺少針對光學(xué)純軸手性苯腈分子的高效制備方法。
池永貴教授團(tuán)隊致力于在有機合成方法學(xué)和綠色農(nóng)藥研發(fā)生產(chǎn)領(lǐng)域開展原創(chuàng)性工作。在方法學(xué)方面，該團(tuán)隊系統(tǒng)設(shè)計發(fā)展了氮雜環(huán)卡賓（NHC）催化的新型活化模式及合成策略，并用于醫(yī)藥農(nóng)藥功能分子的快速構(gòu)建。近日，該團(tuán)隊報道了NHC催化下軸手性苯腈衍生物的不對稱合成并對其農(nóng)藥活性進(jìn)行了探索。該合成方法以外消旋的聯(lián)芳基苯甲醛和廉價易得的對甲苯磺酰胺（TsNH2）為原料，通過NHC催化下氰基生成的不對稱動態(tài)動力學(xué)拆分過程，實現(xiàn)了一系列軸手性苯腈衍生物的快速構(gòu)建。所合成的軸手性苯腈通過簡單轉(zhuǎn)化生成多種在不對稱合成領(lǐng)域具有重要價值的軸手性多功能分子；在初步的離體活性測試中，多個軸手性苯腈分子表現(xiàn)出良好的抗水稻白葉枯病菌（Xoo）活性。外消旋的聯(lián)芳基苯甲醛1a和對甲苯磺酰胺2a被作者選用為模型反應(yīng)底物進(jìn)行條件優(yōu)化，通過對催化劑、堿、溶劑等反應(yīng)條件的篩選得到了最優(yōu)的反應(yīng)結(jié)果（96% yield, 98:2 er）。隨后對反應(yīng)的適用范圍進(jìn)行了考察，并以令人滿意的收率和立體選擇性合成了一系列軸手性苯腈化合物（圖 2）。作者對反應(yīng)的機理進(jìn)行了深入研究，通過DFT計算（圖3），發(fā)現(xiàn)在反應(yīng)過程中的磺酰胺中間體N-S鍵的斷裂過程既是反應(yīng)速率的決速步驟，又對產(chǎn)物生成的立體選擇性起到了決定性作用。并且，反應(yīng)底物上的-OH基團(tuán)通過氫鍵作用對反應(yīng)的速率和立體選擇性也產(chǎn)生重要影響（圖4），并進(jìn)一步通過實驗證明了-OH基團(tuán)對該反應(yīng)體系的重要性。另外，作者通過理論計算發(fā)現(xiàn)在此反應(yīng)中，聯(lián)芳基苯甲醛及其亞胺衍生物，以及聯(lián)芳基苯甲腈產(chǎn)物的阻轉(zhuǎn)能壘均較高，常溫下發(fā)生構(gòu)型的互變是困難的。但是，在堿性反應(yīng)條件下聯(lián)芳基苯甲醛1a與其亞胺衍生物4a卻很容易通過形成（氮雜）半縮醛中間體而發(fā)生消旋化?；诖?，作者提出了該反應(yīng)可能的機理：外消旋的聯(lián)芳基苯甲醛(±)1a和TsNH2縮合得到亞胺中間體(±)4a，隨后與手性NHC催化劑可逆性地結(jié)合生成aza-Breslow中間體I和III。在手性NHC的立體效應(yīng)影響下，中間體I的N-S鍵更容易解離生成熱力學(xué)更加穩(wěn)定的亞胺中間體II，通過不對稱動態(tài)動力學(xué)拆分的過程，中間體II進(jìn)一步去質(zhì)子化即生成光學(xué)純的軸手性苯腈化合物3。作者對目標(biāo)產(chǎn)物軸手性苯腈產(chǎn)物中的-OH基團(tuán)與-CN基團(tuán)進(jìn)行了簡單轉(zhuǎn)化，得到了十余種光學(xué)純的軸手性功能分子。其中，化合物7，15，16，19被用作軸手性催化劑或配體應(yīng)用于不對稱合成中并取得了較好的反應(yīng)效果。圖 5 軸手性苯腈的合成轉(zhuǎn)化及應(yīng)用BT bismerthiazol, TC thiodiazole copper. All data were average data of three replicates.最后，作者對制得的軸手性苯腈化合物進(jìn)行了抗水稻白葉枯病菌的離體活性測試，結(jié)果顯示3種軸手性化合物具有優(yōu)于商品農(nóng)藥“噻菌銅”與“葉枯唑”的效果（表1）。在接下來的工作中，作者將進(jìn)一步探索軸手性苯腈及其衍生物在農(nóng)藥研發(fā)中的應(yīng)用，以期開發(fā)出新型小分子手性農(nóng)藥。此工作由貴州大學(xué)金智超教授共同指導(dǎo)，章興龍博士（A*STAR）提供計算支撐，部分結(jié)果近期發(fā)表于Nature Communications。貴州大學(xué)綠色農(nóng)藥與農(nóng)業(yè)生物工程國家重點實驗室培育基地、教育部重點實驗室博士生呂亞為論文第一作者。詳見: Ya Lv, Guoyong Luo, Qian Liu, Zhichao Jin,* Xinglong Zhang,* & Yonggui Robin Chi.* Catalytic atroposelective synthesis of axially chiral benzonitriles via chirality control during bond dissociation and CN group formation. Nature Communications 13, 36 (2022).
來源：高分子科學(xué)前沿
