過渡金屬催化sp3雜化C- H鍵的直接功能化構造C-C和C-X (X = N, O等)鍵在合成有機化學中受到廣泛關注，在相對溫和的條件下實現(xiàn)所需的C?H鍵的功能化仍然是一個挑戰(zhàn)。鈷催化劑因其成本低、儲量豐富和獨特的反應活性而備受關注。然而，由于sp3雜化的C?H鍵具有較高的C(sp3)?H離解能和較低的C(sp3)?Co鍵穩(wěn)定性，C(sp3)?H功能化特別是未活化的C(sp3)?H鍵的區(qū)域選擇性功能化一直是鈷催化的一大難題。此前已經(jīng)報道了Co(Ⅲ)催化的硫代酰胺導向的C(sp3)?H酰胺化反應，Co(Ⅱ)催化的分子內和分子間的C(sp3)?H 胺化、羰基化環(huán)化反應、脂肪族酰胺與末端炔烴的高效環(huán)化反應， Co(Ⅱ)催化的多重C(sp3)?H活化。
已知的方案通常需要使用貴金屬銀鹽作為助氧化劑和堿作為添加劑以促進有效轉化。此外，高溫反應條件會增加反應復雜性，從而限制了實際應用。因此，從環(huán)保和經(jīng)濟的角度來看，開發(fā)新型鈷催化高效的C(sp3)?H功能化是非常必要的。鄭州大學牛俊龍課題組報道了一種Co(Ⅱ)-催化的惰性C(sp3)-H鍵功能化的方法，使用羥胺基化合物(TsNHOPiv或其類似物)作為共氧化劑，吡啶酰胺 (PA)作為導向基團，得到一系列苯并噁嗪和吲哚啉衍生物。
作者首先使用吡啶酰胺衍生物1a和2a作為模型底物來篩選條件，發(fā)現(xiàn)Co(OAc)2·4H2O和ArSO2NHOR組合在溫和的條件下(70°C的DMF中2 h, 100°C的DMSO中6 h)效果最佳，分別獲得97%和86%的產(chǎn)率，O1和O7分別是最優(yōu)的氧化劑。
在篩選反應條件后，作者探索了鈷催化的C(sp3)?H鍵胺化在合成吲哚啉衍生物中的通用性。各種具有不同官能團的對取代芳香胺，包括鹵素(Cl, Br, I)，甲氧基，酯，都具有良好的耐受性，且具有高收率。2 mol%的鈷催化劑(產(chǎn)率83%)和室溫(產(chǎn)率43%)條件下，反應進行順利，與以往Pd、Cu催化體系相比，該體系具有較高的催化效率。含有烯基(1i)、炔基(1k)、烷基(1j)、苯基(1g)、萘基(1h)和雜芳基(1l,1m)的底物在此反應中都是兼容的。二取代底物反應產(chǎn)率也可達93%。當一個甲基被一個苯基取代時，1o - 1r也能得到預期的產(chǎn)物。
作者接著對合成苯并噁嗪的底物范圍進行研究。對位取代芳香胺中包括鹵素、苯基、酯、烯基、炔基、甲氧基和烷基等各種官能團均可耐受，苯并噁嗪產(chǎn)物的產(chǎn)率為46% ~ 73% (4b ~ 4j)。鄰位異丙基取代的底物也可以順利地轉化為所需的產(chǎn)物，收率為60%。當芐位的甲基被乙基、丙基或苯基取代時，反應活性較高，相應產(chǎn)物4l?4r的產(chǎn)率為80% ~ 95%。此外，含有環(huán)烷基骨架結構的底物適合于該體系，螺旋產(chǎn)物的產(chǎn)率為48% ~ 82%。含有二級C?H鍵的底物(2v,2w)也順利地獲得了40%和30%的產(chǎn)率。此外，該方法對對位取代的吡啶酰胺衍生物也有很好的效果，得到了理想的產(chǎn)物4aa?4af。含有異喹啉框架的底物也與這種方法兼容，收率高達90%。
接下來作者進行了一系列控制實驗探究反應機理。首先進行H/D交換實驗。隨著D2O的加入，未觀察到1a、2f的 H/D交換，表明C?H鍵裂解過程是不可逆的。此外，以2f和[D7]-2f競爭實驗KIE值為1.5，平行實驗KIE值為0.99±0.11，說明2f的C?H鍵裂解可能不參與限速步驟。此外，在Ar氣氛下，從2a與1.0當量Co(OAc)2·4H2O和2.0當量O7在室溫下的反應中可以分離出活性羥胺螯合Co(Ⅲ)物種。以Co(Ⅲ)代替Co(OAc)2·4H2O進行模型反應，得到產(chǎn)物4a，產(chǎn)率為19%。此外，在標準條件下，Co(Ⅲ)配合物5可順利轉化為產(chǎn)率為65%的產(chǎn)物。這些結果表明， Co(Ⅲ)物種可能參與了催化循環(huán)。
作者提出了合成3a和4a的可能的催化機理。首先，鈷(Ⅱ)催化劑被氧化成鈷(Ⅲ)物種Ⅰ。然后，Co(Ⅲ)中間體Ⅰ進行分子內氧化生成Co(Ⅳ)-亞胺中間體Ⅱ。如果R是甲基，則Co(Ⅳ)物種Ⅱ經(jīng)歷了分子內C?H插入產(chǎn)生鈷環(huán)中間體Ⅲ，然后還原消除得到分子內胺化產(chǎn)物3a，Co(Ⅱ)物種再生。如果R是H，Co(Ⅳ)通過分子內氫原子轉移得到自由基中間體Ⅳ。Ⅳ異構化得到中間體V，隨后V的分子內自由基取代釋放出產(chǎn)物4a。
總之，作者在溫和的條件下，通過廉價的鈷催化1°、2°和3°C(sp3)?H選擇性功能化，合成吲哚啉和苯并噁嗪衍生物。反應成功的關鍵是使用有機化合物(TsNHOPiv或其類似物)作為氧化劑。這種新型鈷催化反應具有操作簡單、底物范圍廣、產(chǎn)率高等特點。機理研究表明，羥胺螯合的有機金屬Co(Ⅲ)物種對C(sp3)?H鍵的活化至關重要。
DOI：10.1021/acscatal.1c05250
