G.C. Fu課題組研究α-鹵代酯和有機(jī)金屬試劑（例如格氏、有機(jī)鋅、有機(jī)硼和有機(jī)硅）之間的不對(duì)稱(chēng)交叉偶聯(lián)（圖 1a）。
Zhou 和 Gaunt 報(bào)道了一種補(bǔ)充方法，涉及在對(duì)映選擇性過(guò)渡金屬催化下烯醇硅烷衍生物與芳基磺酸鹽或碘鎓鹽的不對(duì)稱(chēng)芳基化（圖 1b）。
受到前輩們研究的啟發(fā)，作者報(bào)道了一個(gè)高對(duì)映選擇性鎳-光氧化還原催化外消旋α-氯酯與芳基碘化物的還原交叉偶聯(lián)的方法(圖 1c)，以構(gòu)建對(duì)映富集的非甾體抗炎藥衍生物。
Gutierrez和Chu報(bào)道了烯烴與三氟硼酸烷和芳基溴的互補(bǔ)對(duì)映選擇性三組分碳羰化(圖 1d)。
在這項(xiàng)工作中，作者提出了一個(gè)猜想，通過(guò)鎳和光氧化還原協(xié)同催化，丙烯酸酯與烷基溴和芳基溴的對(duì)映選擇性芳基化(圖 1e)。
作者進(jìn)行了條件優(yōu)化。作者選擇丙烯酸叔丁酯 (1a)、溴化叔丁酯 (2a) 和 1-(4-溴苯基）乙烷-1-酮（3a）作為模型底物（表1）。通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的系統(tǒng)研究，作者發(fā)現(xiàn)在N,N-二甲基乙酰胺(DMA,0.33 M)中加入4CzIPN (10 mol%)，NiBr2 (10 mol%)，L6(11 mol%)，Cy2NMe(3.0 equiv)和HEH(3.0 equiv)，在室溫下藍(lán)光LED照射24小時(shí)，α-芳基酯(4a)的產(chǎn)率為82%，ee值為92%。
作者篩選的底物范圍。在掌握了優(yōu)化的反應(yīng)條件后，作者接下來(lái)關(guān)注的是芳香基溴化偶聯(lián)劑使用丙烯酸叔丁酯(1a)和 4-叔丁基溴化（2a）的范圍(表 2)。研究表明，官能團(tuán)適應(yīng)性良好，最終收率中等偏上，ee 值均在83%以上。
為了進(jìn)一步探索這種三組分不對(duì)稱(chēng)還原交叉偶聯(lián)方法的應(yīng)用，作者考察了烷基溴的范圍(表3)。含有伯烷基溴、芳基、酯和酮官能團(tuán)的叔烷基中心在反應(yīng)條件下產(chǎn)率優(yōu)良。對(duì)烷基溴的耐受性強(qiáng)，產(chǎn)率優(yōu)良，ee 值均在72% 以上。
為了使反應(yīng)能夠推廣到 3°-烷基鹵化物，進(jìn)行了額外的優(yōu)化，雖然最終的結(jié)果為產(chǎn)率和ee 值有所降低。
機(jī)理研究。作者希望能深入了解反應(yīng)途徑。基于作者之前的工作，對(duì)模型反應(yīng)進(jìn)行了詳細(xì)的分析(圖 2a)。在HEH存在的情況下，Cy2NMe最有可能作為一種堿，去甲基化胺(9)可能是由于胺被*4CzIPN氧化為胺基陽(yáng)離子，失去H?生成亞胺離子，并在反應(yīng)過(guò)程中或反應(yīng)后被有利的水水解而產(chǎn)生的。
在標(biāo)準(zhǔn)條件下加入自由基陷阱 TEMPO 進(jìn)行反應(yīng)，TEMPO 的存在使 4a 的不能形成，這與自由基的參與相一致(圖 2b)。
這些觀察表明：催化和化學(xué)計(jì)量反應(yīng)中的對(duì)映體確定步驟(圖 2b)是相同的；鎳催化劑(Ni0或NiI)經(jīng) SET 還原后均能生成叔丁基（圖 2c）。
為了探究光氧化還原循環(huán)在該體系中的作用，作者進(jìn)行了不含Ni/L6和溴苯的模型反應(yīng)(圖 2d)。研究表明 α-羰基自由基加入到L*Ni(Ar)Br上的速度比它們從 HEH 發(fā)生HAT 的速度要快。
在相關(guān)研究和上述機(jī)理實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，作者提出了烯烴與叔烷基和芳基溴的對(duì)映選擇性還原三組分烷基芳基化反應(yīng)的雙催化反應(yīng)路徑(圖 3)。通過(guò)還原光催化劑4CzIPN??(E1/2red =?1.21 V vs. SCE)，經(jīng)過(guò)兩個(gè)SET步驟原位生成活性 (BiIM)Ni0 [E1/2red (NiII/Ni0) =?1.2 Vvs. SCE]。得到的 (BiIM)Ni0 催化劑氧化加入芳基溴，得到(BiIM)Ni(Ar)Br 絡(luò)合物。烷基溴通過(guò)Ni或還原的 4CzIPN??發(fā)生 SET 反應(yīng)，生成烷基鹵化物自由基陰離子，該陰離子失去溴生成叔自由基。叔基與丙烯酸酯的加成形成 α-羰基，被 (BiIM)Ni(Ar)Br 絡(luò)合物捕獲，形成具有活性的NiIII物種。得到的NiIII中間體經(jīng)過(guò)快速還原消除得到產(chǎn)物 4a。在光氧化還原循環(huán)中，光激發(fā)*4CzIPN (τ = 5.1±0.5μs)與 HEH 反應(yīng)生成 4CzIPN??。得到的 4CzIPN??被鎳催化劑(NiII/NiI)和/或 2a 氧化生成 4CzIPN。
總之，作者開(kāi)發(fā)了雙鎳/有機(jī)光氧化還原催化丙烯酸酯與烷基溴和芳基溴化物的不對(duì)稱(chēng)還原雙官能化以生成 NSAID 衍生物的方法。這種還原方案的優(yōu)點(diǎn)是它使用了兩種穩(wěn)定的市售親電試劑，它對(duì)官能團(tuán)具有廣泛的耐受性，避免使用預(yù)先形成的對(duì)水分和/或空氣敏感的有機(jī)金屬試劑，并使用有機(jī)還原劑而不是金屬還原劑大多數(shù)交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)。
DOI：10.1038/s41467-021-26794-8
