手性叔醇廣泛存在于天然產(chǎn)物和生物活性化合物中（圖1）。在過(guò)去的幾十年里，人們致力于開(kāi)發(fā)合成手性叔醇的催化方法。在這些方法中，酮的對(duì)映選擇性親核加成是最常用的策略。相反，含有叔醇的非手性前體的去對(duì)稱策略研究較少。
近年來(lái)，鎳催化烯烴的不對(duì)稱串聯(lián)環(huán)化/偶聯(lián)已被證明是制備手性環(huán)狀化合物的有效方法。氧化還原中性法和還原法均已建立。然而，該反應(yīng)從未用于手性環(huán)叔醇的對(duì)映選擇性合成?；诖?，南開(kāi)大學(xué)周其林院士課題組報(bào)道了一種鎳催化1,6-二烯的不對(duì)稱還原串聯(lián)環(huán)化/偶聯(lián)反應(yīng)，合成了一系列手性環(huán)叔醇（方案1），相關(guān)成果近期發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed.上。
首先，作者對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選，測(cè)試了一系列手性惡唑啉配體，如Py-Box（L1）、Bin-Box（L2）、QuBox（L3和L4）和Box（L6）。這些配體均未提供所需的環(huán)化/偶聯(lián)產(chǎn)物3a。當(dāng)使用吡啶惡唑啉配體L5時(shí)，3a的產(chǎn)率為31%，dr為10:1，ee為23%（entry 5）。與配體L5相比，雙（惡唑啉）配體L7的dr更好，ee略高（entry 7）。對(duì)其他雙（惡唑啉）配體L8–L11的篩選發(fā)現(xiàn)，配體L10和L11具有中等產(chǎn)率和對(duì)映選擇性，以及優(yōu)異的非對(duì)映選擇性（entry 8–11）。使用Mn代替Zn導(dǎo)致較低的產(chǎn)量（14%，entry 12）。添加劑實(shí)驗(yàn)表明，CoPc顯著提高了反應(yīng)的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性（53%，82%ee，entry 13）。在CoPc存在下，當(dāng)配體L10增加到20 mol%時(shí)（entry 14），反應(yīng)的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性可以進(jìn)一步提高。溶劑比較發(fā)現(xiàn)DMPU是最好的溶劑，其中反應(yīng)的對(duì)映選擇性增加到90%ee（entry 15）。對(duì)催化劑前體的研究表明，[Ni（DME）Cl2]可以提高反應(yīng)的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性（entry 16），而Ni（COD）2的使用降低了對(duì)映選擇性（entry 17）。然而，在沒(méi)有鎳催化劑的情況下，反應(yīng)不能進(jìn)行（entry 18）。
在最佳反應(yīng)條件下（表1，條目16），作者研究了反應(yīng)的底物范圍。通過(guò)各種1,6-二烯烴1與正辛基溴（2a）的反應(yīng)，研究了二烯烴的底物范圍。在反應(yīng)中，1,6-二烯芳烴環(huán)上的許多官能團(tuán)是可以容忍的，以中等至良好產(chǎn)率提供環(huán)化/偶聯(lián)產(chǎn)物，具有高非對(duì)映選擇性（15:1–>20:1 dr）和對(duì)映選擇性（90–97%ee）（表2）。然而，當(dāng)二烯含有二甲氨基（3h）時(shí)，產(chǎn)率和對(duì)映選擇性都降低。含缺電子基團(tuán)的二烯烴，如氟代（3d）和氯代（3e），產(chǎn)率和對(duì)映選擇性較低，但非對(duì)映選擇性仍然較高。含有α-萘基（3m）的二烯烴具有75%的產(chǎn)率，>20:1的dr和97%的ee。
接下來(lái)，作者通過(guò)與二烯1m反應(yīng)研究了烷基溴化物的底物范圍（表3）。所有被測(cè)試的烷基溴化物2均以中高產(chǎn)率（60–81%）提供環(huán)化/偶聯(lián)產(chǎn)物，具有高非對(duì)映選擇性（>20:1）和對(duì)映選擇性（88–97%ee）。
為了證明1,6-二烯烴的不對(duì)稱環(huán)化/偶聯(lián)的合成應(yīng)用，作者通過(guò)在天然產(chǎn)物和生物活性分子中引入手性叔烯丙醇（表4）。例如，植物精華抗菌亞麻酸通過(guò)與二烯1m反應(yīng)生成化合物5。吲哚美辛和奧索拉嗪是用于減輕疼痛的處方藥，也能以高立體選擇性和對(duì)映選擇性轉(zhuǎn)化為化合物5和6。通過(guò)相同的反應(yīng)，雌激素（+）-雌酚酮以80%的產(chǎn)率生成化合物7，dr>20:1，ee為96%。
為了理解反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了化學(xué)計(jì)量反應(yīng)以捕獲反應(yīng)中間體。當(dāng)二烯2a與1當(dāng)量Ni（DME）Cl2和配體L10反應(yīng)2小時(shí)，部分反應(yīng)混合物被D2O淬火，以提供產(chǎn)率為35%和ee為67%的氘化遷移插入產(chǎn)物9-d（方案2a）。將反應(yīng)混合物的另一部分與烷基溴2a反應(yīng)以產(chǎn)率為50%且ee為93%獲得偶聯(lián)產(chǎn)物3a。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，烷基鎳8是反應(yīng)的中間體。此外，在反應(yīng)中遷移插入烯烴之前，Ni（II）中間體是否還原為Ni（I）是一個(gè)問(wèn)題。在沒(méi)有鋅的情況下與化學(xué)計(jì)量比的Ni（COD）2進(jìn)行反應(yīng)。用D2O淬火后，未觀察到氘化遷移插入產(chǎn)物9-d（方案2b）。這一結(jié)果表明，在遷移插入烯烴之前，鎳（II）中間體可能被鋅還原為鎳（I）物種。當(dāng)添加TEMPO時(shí)，反應(yīng)受到抑制（方案2c），表明反應(yīng)包含自由基過(guò)程。
基于以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果和之前的文獻(xiàn)報(bào)道，作者提出了一種可能的反應(yīng)機(jī)理，如方案3所示。首先，通過(guò)Zn將Ni（II）催化劑A還原為活性Ni（0）催化劑B，其與二烯烴1的芳基溴化物反應(yīng)形成ArNi（II）中間體C。通過(guò)Zn將中間體C還原為ArNi（I）中間體D，其遷移插入二烯烴的一個(gè)C=C鍵，生成烷基Ni（I）中間體E，這是確定對(duì)映體的步驟。中間體E與烷基溴2的氧化加成得到中間體G，其通過(guò)還原消除釋放產(chǎn)物和Ni（I）物種H。最后，H被Zn還原為Ni（0）B，并開(kāi)始一個(gè)新的反應(yīng)循環(huán)。烷基Ni（I）中間體E特別活躍，可通過(guò)氧化還原平衡由CoPc穩(wěn)定，形成中間體F。在.方案2a中，9-d和3a中的烷基Co（III）具有不同的對(duì)映選擇性，這意味著環(huán)化步驟可能是可逆的，隨后的偶聯(lián)步驟是非對(duì)映選擇性的。
總之，南開(kāi)大學(xué)周其林院士課題組開(kāi)發(fā)了一種鎳催化的1,6-二烯的不對(duì)稱還原串聯(lián)環(huán)化/偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)為同時(shí)合成手性叔醇和全碳四元立體中心提供了一種有效的方法。該方法底物范圍廣，非對(duì)映選擇性高，對(duì)映選擇性好。在機(jī)理研究中，烷基鎳（I）中間體通過(guò)化學(xué)計(jì)量實(shí)驗(yàn)和D2O猝滅得到證實(shí)。
