通訊單位：四川大學(xué)化學(xué)學(xué)院（綠色化學(xué)與技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）論文DOI：10.1021/acscatal.1c05789本文實(shí)現(xiàn)了溫和條件下4-?；?1-磺酰基-1,2,3-三氮唑與肉桂醇之間的催化O-H插入/不對(duì)稱Barnes-Claisen重排串聯(lián)反應(yīng)，立體發(fā)散性合成了手性α-氨基酮，并對(duì)不同構(gòu)型的Barnes中間體進(jìn)行了研究，提出機(jī)理循環(huán)以闡述反應(yīng)過(guò)程和立體控制。N-磺?；?1,2,3-三氮唑能夠在過(guò)渡金屬催化劑作用下，發(fā)生環(huán)到鏈異構(gòu)化過(guò)程，暴露重氮基團(tuán)，進(jìn)而產(chǎn)生金屬卡賓化合物（如圖1a）。1形成的金屬卡賓可以經(jīng)歷C-H、O-H或N-H插入、2環(huán)丙烷化、3葉立德形成等反應(yīng)，隨后可發(fā)生重排、4環(huán)化5和其他類型6的串聯(lián)反應(yīng)。另外，卡賓上的取代基可影響其反應(yīng)性，通常芳基、亞氨基取代的供體/受體金屬卡賓具有良好的化學(xué)選擇性，近年來(lái)發(fā)展迅速。1例如，我們課題組2018年實(shí)現(xiàn)了4-芳基-1-磺?；?1,2,3-三氮唑與反式烯丙醇酯之間的串聯(lián)O-H插入/不對(duì)稱Claisen重排反應(yīng)(如圖1b),7然而，此反應(yīng)以及類似的串聯(lián)反應(yīng)需要高反應(yīng)溫度實(shí)現(xiàn)較高效率的轉(zhuǎn)化。這給該領(lǐng)域的發(fā)展帶來(lái)了一定的局限性。圖1 立體發(fā)散Barnes-Claisen重排和N-磺酰基-1,2,3-三氮唑與烯丙醇的反應(yīng)本文通過(guò)采用4-?；?1-磺酰基-1,2,3-三氮唑作為底物，溫和條件下即實(shí)現(xiàn)了與肉桂醇之間的催化O-H插入/不對(duì)稱Barnes-Claisen重排串聯(lián)反應(yīng)。該種三氮唑能夠產(chǎn)生活性較高的受體/受體卡賓以降低溫度；也能與肉桂醇反應(yīng)產(chǎn)生Barnes類型的中間體，從而提供另一種新配位模式進(jìn)行立體控制（如圖1c）。通過(guò)改變手性配體的絕對(duì)構(gòu)型以及肉桂醇的順?lè)唇Y(jié)構(gòu)，我們實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)物四種立體異構(gòu)體的發(fā)散性合成。成功分離出兩種構(gòu)型的O-H插入中間體，并研究了中間體之間以及中間體與產(chǎn)物之間的轉(zhuǎn)換?；诳刂茖?shí)驗(yàn)以及已報(bào)道的工作，我們提出了機(jī)理循環(huán)以闡述反應(yīng)過(guò)程和立體控制。首先通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的篩選，確認(rèn)了文章的最優(yōu)反應(yīng)條件，并以此為基礎(chǔ)進(jìn)行了底物擴(kuò)展。為了得到不同反式產(chǎn)物，我們考察了不同三氮唑?；〈约跋┍嫉娜〈ㄈ鐖D2）。研究發(fā)現(xiàn)：三氮唑上不論是芳基還是烷基的取代基都能取得中等的dr值和較高的ee值（3ba-3fa）；烯丙醇上的芳香取代基不論是間、對(duì)位的吸電基團(tuán)還是供電基團(tuán)，都能給出較好的dr值以及ee值（3aa-3aj, 鄰位的甲氧基供電基團(tuán)只能給出中等的dr值）；而烷基取代的烯丙醇與三氮唑的反應(yīng)產(chǎn)物則有較高的非對(duì)映選擇性，對(duì)映選擇性有所下降（3al-3am）；稠環(huán)以及雜環(huán)基團(tuán)取代的醇也能給出較好的結(jié)果（3an-3ao）。底物中2-甲基-3-苯基烯丙醇與三氮唑反應(yīng)則有最優(yōu)的結(jié)果（3ak, 81% yield，97:3 dr, 97% ee）。為了得到不同順式產(chǎn)物，我們采用順式烯丙醇與三氮唑進(jìn)行反應(yīng)（如圖3），我們發(fā)現(xiàn)：醇上芳環(huán)取代基的電性對(duì)于手性控制有較大影響，而吸電基則能給出更好的結(jié)果(3bc,72% yield, 90:10 dr, 86% ee)；烷基取代的醇也能有不錯(cuò)的手性控制（3bl, 84:16dr, 87% ee）；相比之下，換用不同三氮唑的?；〈鶆t會(huì)使結(jié)果變差（3ca-3da）。2）立體發(fā)散性合成及催化產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化我們采用不同絕對(duì)構(gòu)型的手性配體和順?lè)礃?gòu)型的烯丙醇，成功合成了具備四種構(gòu)型的3ba產(chǎn)物（如圖4a）; 嘗試了克級(jí)規(guī)模反應(yīng)，給出了較好的結(jié)果（如圖4b）；采用較為溫和的還原劑硼氫化鋅對(duì)催化產(chǎn)物3ak進(jìn)行還原，得到了α-氨基醇產(chǎn)物。圖4 立體發(fā)散性合成α-氨基酮的四種立體異構(gòu)體；克級(jí)規(guī)模反應(yīng)；催化產(chǎn)物轉(zhuǎn)化3）交叉實(shí)驗(yàn)，控制實(shí)驗(yàn)及中間體轉(zhuǎn)化為了證實(shí)4-酰-1-磺?；?1,2,3-三氮唑所產(chǎn)生的受體/受體卡賓相對(duì)于4-苯基-1-磺?；?1,2,3-三氮唑所產(chǎn)生的供體/受體卡賓具有更高的反應(yīng)活性，我們首先做了交叉實(shí)驗(yàn)（如圖5a），采用等量的4-?；?1-磺酰基-1,2,3-三氮唑，4-苯基-1-磺酰基-1,2,3-三氮唑以及烯丙醇作為反應(yīng)底物，在非手性銠的條件下，18 h后我們只檢測(cè)到了4-?；?磺酰基-1,2,3-三氮唑與烯丙醇的反應(yīng)中間體，這充分說(shuō)明了反應(yīng)中受體/受體卡賓相對(duì)于供體/受體卡賓具有更高的反應(yīng)活性。圖5 交叉實(shí)驗(yàn)；控制實(shí)驗(yàn)；中間體轉(zhuǎn)化過(guò)程研究此外，我們還成功分離出了4-?；?1-磺?；?1,2,3-三氮唑與烯丙醇反應(yīng)所產(chǎn)生的兩種構(gòu)型中間體，為了探究它們之間以及與產(chǎn)物之間的轉(zhuǎn)化，我們做了如圖5b的控制實(shí)驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)：在圖示條件下2 d的反應(yīng)時(shí)間能夠有100%的轉(zhuǎn)化率，同時(shí)中間體能夠轉(zhuǎn)化為消旋的產(chǎn)物。過(guò)柱分離出一定比例的中間體之后將其投入反應(yīng)，該比例會(huì)回到1.4:1。此外我們解析核磁譜圖發(fā)現(xiàn)，反式中間體（E-Int A）的H-N有較高的化學(xué)位移，所以推測(cè)該中間體存在分子內(nèi)氫鍵。根據(jù)控制實(shí)驗(yàn)結(jié)果以及該領(lǐng)域之前的報(bào)道，我們提出了如圖5c的轉(zhuǎn)換過(guò)程：E-Int A中的氫鍵一定程度上穩(wěn)定了該結(jié)構(gòu)，使得進(jìn)一步的重排反應(yīng)較為困難，而該氫鍵也拉近了氫原子與氧原子之間的距離，使得E-Int A與Z-Int A之間的異構(gòu)化也更為容易，Z-Int A能夠繼續(xù)發(fā)生重排產(chǎn)生產(chǎn)物。根據(jù)相關(guān)領(lǐng)域的工作以及本文的研究，我們提出了如圖6所示的機(jī)理循環(huán)圖：4-酰-1-磺?；?1,2,3-三氮唑在非手性銠的條件下脫去一分子氮?dú)猓l(fā)生環(huán)-鏈的異構(gòu)化，并產(chǎn)生銠卡賓，烯丙醇的氧則插入到銠卡賓當(dāng)中，發(fā)生1,4質(zhì)子遷移產(chǎn)生O-H插入中間體Z/E-Int，銠離去完成金屬銠的催化循環(huán)；根據(jù)產(chǎn)物構(gòu)型，我們推測(cè)重排反應(yīng)經(jīng)歷椅式六元環(huán)過(guò)度態(tài)，手性Lewis酸催化劑進(jìn)則會(huì)與六元環(huán)上的氧原子以及?；踹M(jìn)行配位進(jìn)行立體控制，六元環(huán)斷鍵生成兩種非對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)物，Lewis酸催化劑再生完成循環(huán)。本文實(shí)現(xiàn)了溫和條件下4-?；?1-磺?；?1,2,3-三氮唑與肉桂醇之間的催化O-H插入/不對(duì)稱Barnes-Claisen重排串聯(lián)反應(yīng)，立體發(fā)散性合成了手性α-氨基酮，并對(duì)不同構(gòu)型的Barnes中間體進(jìn)行了研究，提出機(jī)理循環(huán)以闡述反應(yīng)過(guò)程和立體控制。本文為三氮唑領(lǐng)域中間體轉(zhuǎn)化方面研究提供了新的思路，但同時(shí)，反應(yīng)過(guò)程中存在復(fù)雜的立體控制，使得實(shí)現(xiàn)高非對(duì)映、對(duì)映選擇性合成重排產(chǎn)物有一定困難，而這方面的研究也有待進(jìn)一步發(fā)展。[1] Davies, H. 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