自由基的高反應(yīng)活性為實(shí)現(xiàn)化合物的簡便、高效合成提供了寶貴的機(jī)會。然而，這一性質(zhì)又為不對稱催化帶來巨大挑戰(zhàn)。例如，盡管手性氫鍵催化離子型不對稱共軛加成反應(yīng)已被廣泛發(fā)展用于直接在烯烴β-位構(gòu)建手性中心，然而相應(yīng)的不對稱自由基加成卻無成功報(bào)道。作為唯一嘗試，西班牙加泰羅尼亞化學(xué)研究所Melchiorre課題組于2016年報(bào)道了光氧化還原催化二甲苯胺生成的α-氨烷基自由基與(E)-2-(對甲苯乙烯)吡啶的不對稱加成反應(yīng)。盡管進(jìn)行了大量條件優(yōu)化，產(chǎn)物僅獲得35%ee（Scheme 1A）。造成對映選擇性差的可能原因在于，僅通過手性磷酸（CPA）催化劑與烯烴的吡啶基團(tuán)單一氫鍵相互作用無法避免自由基高反應(yīng)活性帶來的非催化外消旋本底反應(yīng)。
Scheme 1. 手性氫鍵催化自由基加成在烯烴β位構(gòu)建手性中心策略 諸多研究表明，手性氫鍵催化劑與自由基中間體的相互作用能夠有效避免背景反應(yīng)（Scheme 1B）。尤其地，通過雙官能團(tuán)氫鍵的催化模式將更有利于實(shí)現(xiàn)高效的手性控制（Scheme 1C）。基于手性氮雜芳烴衍生物的重要性以及在這一領(lǐng)域的前期工作基礎(chǔ)，河南師范大學(xué)江智勇教授團(tuán)隊(duì)對這一反應(yīng)展開探索。初步研究表明，DPZ與CPA協(xié)同催化N-對甲氧基苯基甘氨酸與(E)-2苯乙烯吡啶不對稱自由基加成反應(yīng)的產(chǎn)物最高ee值僅為63%。盡管如此，結(jié)果顯示了雙官能團(tuán)催化模式有利于手性控制。因此，他們認(rèn)為在胺烷基自由基上引入更多的氫鍵結(jié)合位點(diǎn)將是獲得高立體選擇性的關(guān)鍵。 在不對稱氫鍵催化中，雖然非經(jīng)典氫鍵的作用能不超過4 kcal/mol，它們常被用作輔助傳統(tǒng)氫鍵催化來實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的高對映選擇性。該課題組期望通過一些已知的引入非經(jīng)典氫鍵策略來嘗試提高這一挑戰(zhàn)性反應(yīng)的對映選擇性。為此，他們將手性雙官能團(tuán)化氫鍵催化劑發(fā)展中常用的引入非經(jīng)典氫鍵策略，即使用三氟甲基取代芳基作為Br?nsted酸取代基，用于自由基底物的設(shè)計(jì)（Scheme 1D）。最終，將3,5-二（三氟甲基）苯基或4-三氟甲基苯基作為甘氨酸的N保護(hù)基團(tuán)成功地實(shí)現(xiàn)了與(E)-β-芳基/烷基/硅基-氮雜芳烴取代烯烴不對稱自由基加成反應(yīng)的高對映選擇性（Scheme 2A）。反應(yīng)具有良好的底物普適性與官能團(tuán)耐受性，尤其能夠?qū)⒁恍┧幬锘钚曰鶊F(tuán)引入這一重要分子骨架中。從產(chǎn)物出發(fā)實(shí)現(xiàn)PDE10抑制劑的首次不對稱合成充分體現(xiàn)了該反應(yīng)的實(shí)用性（Scheme 2B）。 Scheme 2. 底物范圍及產(chǎn)物衍生示例 這一非經(jīng)典氫鍵協(xié)助傳統(tǒng)氫鍵協(xié)同催化策略被DFT理論計(jì)算進(jìn)一步證實(shí)（Scheme 3）：自由基芳基CF3提供F作為氫鍵受體與CPA取代基芘基C-H之間的C-H···F相互作用、自由基芳基C-H鍵作為氫鍵給體與CPA的P=O鍵之間的C-H···O相互作用以及其它弱相互作用對穩(wěn)定過渡態(tài)起到了重要作用，從而使手性磷酸催化劑能更好地控制對映選擇性。 Scheme 3. 立體控制決定步驟過渡態(tài) 該研究成果將有力地推動(dòng)傳統(tǒng)催化手段與弱相互作用協(xié)同策略的發(fā)展，從而解決更多具有挑戰(zhàn)性的不對稱自由基反應(yīng)。 論文信息： Asymmetric Hydroaminoalkylation of Alkenylazaarenes via Cooperative Photoredox and Chiral Hydrogen-Bonding Catalysis Xiangpei Chai,Xinheng Hu,Xiaowei Zhao,Yanli Yin,Shanshan Cao,Zhiyong Jiang Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202115110
