芳香環(huán)結(jié)構(gòu)廣泛分布于藥物分子中，而其鄰位（芐位）的C-H鍵在生物體內(nèi)容易被氧化代謝。由于C-D鍵相比更穩(wěn)定，在藥物分子的芐位引入氘能夠改變其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，因而引發(fā)了廣泛的關(guān)注。目前，芐位氫氘交換是最為直接有效的手段，不需要在底物中引入預(yù)官能團(tuán)，可適用于標(biāo)記包括藥物在內(nèi)的復(fù)雜分子。氫氘交換的策略包括：1）碳?xì)滏I金屬化：使用過(guò)渡金屬如鈀/碳、鈀納米顆?；蛘哜挼?，以氘氣或者氫氣/氘水為氘源；2）強(qiáng)堿攫氫：使用叔丁醇鉀等堿。上述方法各有優(yōu)點(diǎn)和特色，也有一些局限：例如三級(jí)C-H鍵難以被氘代。因此，開(kāi)發(fā)新的氫氘交換策略，特別是發(fā)展新催化手段不但是有趣的化學(xué)問(wèn)題，也具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。目前，西湖大學(xué)石航課題組發(fā)展了銠催化的芐位氫氘交換反應(yīng)，該方法具有高度的化學(xué)選擇性，并通過(guò)“中心手性→面手性→中性手性”的兩次傳遞來(lái)實(shí)現(xiàn)立體構(gòu)型的保持（圖1）。
芐位氫（酸性?。┬枰獜?qiáng)堿才能被攫取，并且該過(guò)程受位阻影響大，通常只適用于甲苯類底物；此外，芳香環(huán)的離域作用使得生成的負(fù)離子為平面結(jié)構(gòu)，將丟失立體化學(xué)信息（圖1）。作者設(shè)計(jì)利用過(guò)渡金屬對(duì)芳香環(huán)η6配位來(lái)活化芐位氫，并通過(guò)理論計(jì)算發(fā)現(xiàn)：當(dāng)[Cp*Rh(III)]2+與甲苯η6配位后，芐位氫的pka從43降至27.4（DMSO為溶劑）；在Cp配體上引入強(qiáng)拉電子取代基CF3時(shí)，pka進(jìn)一步降低至23.7（pka計(jì)算得到清華大學(xué)羅三中老師的指導(dǎo)）。
圖1 經(jīng)歷攫氫-質(zhì)子化過(guò)程的芐位氫氘交換 圖2底物范圍（詳見(jiàn)正文） 通過(guò)實(shí)驗(yàn)探索，作者采用銠催化劑cat.9并以氘代丙酮或者氘代甲醇作為氘源，能夠以較高氘代率得到芐位氘代的產(chǎn)物（添加劑：Li3PO4或NaNTf2），并且芳香環(huán)上的氫氘交換（傅克類型反應(yīng)）被較好地抑制（圖2）。該催化反應(yīng)適用于一級(jí)，二級(jí)以及三級(jí)芐位C-H鍵，具有廣泛的官能團(tuán)兼容性，例如：鹵素，羧酸，酰胺，酯基，胺基，吡啶等。對(duì)于復(fù)雜藥物分子及其衍生物也能以較高的氘代率得到目標(biāo)產(chǎn)物。作者進(jìn)一步考察了具有芐位手性中心的底物，得到較高的立體構(gòu)型保持，并且發(fā)現(xiàn)該方法同樣適用于非對(duì)映異構(gòu)體的構(gòu)型保持（圖3）。相關(guān)機(jī)理研究初步表明：在η6配合物中間體上發(fā)生的芐位攫氫（deprotonation）和質(zhì)子化（protonation）都是從[CpCF3Rh(III)]的反面進(jìn)行的（詳見(jiàn)原文）。相關(guān)后續(xù)研究工作正在進(jìn)行中。 圖3 立體構(gòu)型保持的氫氘交換 論文信息： Rhodium-Catalyzed Stereoselective Deuteration of Benzylic C–H Bonds via Reversible η6-Coordination Qi-Kai Kang, Yuntong Li, Kai Chen, Hui Zhu, Wen-Qiang Wu, Yunzhi Lin, Hang Shi Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202117381
