3-取代1,4二烯在天然產(chǎn)物中存在廣泛，其合成是十分具有挑戰(zhàn)性的。這類(lèi)跳躍二烯以往的合成通常是利用烯基金屬親核試劑與烯丙基取代的化合物反應(yīng)，這些反應(yīng)的策略是將乙烯基附加到親電試劑上來(lái)構(gòu)建跳躍二烯（圖1a）。合成烯基金屬化合物的方法受到炔烴加氫金屬化反應(yīng)的區(qū)域選擇性結(jié)果或乙烯基硼酸衍生物合成中的立體選擇性的限制。此外，藥物分子通常缺乏烯丙基親電試劑的部分，因此烯丙基取代反應(yīng)不適合藥物的后期功能化。所以尋找另外的方法合成1,4跳躍二烯還是非常重要的。
自然界（如在不規(guī)則單萜中）通過(guò)環(huán)丙基羰基(CPC)焦磷酸鹽的形成、電離和重排產(chǎn)生跳躍二烯，作者試想模仿酶合成過(guò)程發(fā)展一種新的合成跳躍二烯的方法（圖1b）。然而，在沒(méi)有酶的情況下模擬這類(lèi)反應(yīng)會(huì)帶來(lái)一些挑戰(zhàn)：例如三取代烯烴的環(huán)丙基化需要穩(wěn)定卡賓的官能團(tuán)才能保持高立體選擇性，環(huán)丙基羰基陽(yáng)離子中間體產(chǎn)生的產(chǎn)物分布控制是難點(diǎn)。
本篇文獻(xiàn)作者Sidney M. Wilkerson-Hill課題組設(shè)想通過(guò)CPC替代物直接交叉偶聯(lián)來(lái)克服這些挑戰(zhàn)。這類(lèi)CPC中間體原則上可以通過(guò)過(guò)渡金屬來(lái)穩(wěn)定，并且可以通過(guò)β-碳消除的立體選擇性獲得E/Z選擇性。此外，由于芳基鹵化物底物的廣泛適用性，交叉偶聯(lián)的方法將擴(kuò)大該反應(yīng)的底物范圍（圖1c）。
圖1
作者設(shè)想使用α,α-二取代烯基腙作為底物在Pd催化下與芳基溴化物反應(yīng)生成3-取代跳躍二烯。作者提出了如下可能機(jī)理循環(huán)（圖2），其中有兩種途徑可以分別得到3-取代烯烴或者環(huán)丙烷烯烴的產(chǎn)物。
圖2
根據(jù)以上設(shè)想，作者對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選（圖3），得到了目標(biāo)產(chǎn)物。其中α,α-二取代烯基腙的當(dāng)量對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率有較大影響，此外，還有配體，堿，催化劑等的影響。
圖3
接著作者對(duì)底物普適性進(jìn)行了考察（圖4），對(duì)帶有供電基的芳環(huán)，萘環(huán)，蒽環(huán)等有較好的效果，還有一些雜環(huán)也有很好的效果，選擇性很好地得到3取代跳躍二烯的產(chǎn)物。
圖4
此外，作者對(duì)α,α-二取代烯基腙的底物部分進(jìn)行了考察（圖5），不同的底物得到了選擇性不同的兩種產(chǎn)物。
圖5
作者還嘗試了大位阻的芳基鹵化物，得到的產(chǎn)物為環(huán)丙烷基烯烴的產(chǎn)物（圖6），當(dāng)α,α-二取代烯基腙的位阻增大時(shí)，能得到單一的環(huán)丙烷烯烴的產(chǎn)物。
圖6
之后，作者對(duì)跳躍二烯產(chǎn)物3a做了一些轉(zhuǎn)化，包括環(huán)氧化，氫化以及合成了四氫呋喃類(lèi)的產(chǎn)物。擴(kuò)大了該反應(yīng)的應(yīng)用范圍（圖7）。
圖7
最后，作者做了如下機(jī)理驗(yàn)證（圖8），分別利用Z，E式的α,α-二取代烯基腙進(jìn)行反應(yīng)，得到如圖跳躍二烯以及共軛二烯的產(chǎn)物，證明了烯烴的C-Pd化以及Pd卡賓物種的存在，以及該反應(yīng)克服了1，2遷移生成共軛二烯的副反應(yīng)。
圖8
總結(jié)：作者報(bào)道了E式α,α-二取代烯基腙在Pd催化下與芳基溴化物偶聯(lián)生成Z-式3-取代1，4跳躍二烯，以及烯基環(huán)丙烷兩種產(chǎn)物，產(chǎn)物選擇性由芳基溴化物和α,α-二取代烯基腙的位阻決定。該反應(yīng)具有很好的化學(xué)選擇性和立體選擇性。
文章鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.1c12881
