摘要：在過去的幾年中，Pd 0 催化的 C(sp3)-H 活化為通過直接形成 C(sp2)-C(sp3) 鍵從而合成碳環(huán)和雜環(huán)提供了高效且經(jīng)濟的方法。這篇文章報道了通過 1,4-Pd 移位獲得N-雜環(huán)的方法，這種N-雜環(huán)難以通過直接反應(yīng)構(gòu)建。結(jié)果表明，鄰溴-N-甲基苯胺在 N-甲基上發(fā)生 1,4-Pd移位，隨后在另一個氮取代基處被 C(sp2)-H 或 C(sp3)-H 活化分子內(nèi)捕獲并在遠程形成C-C 鍵得到生物學(xué)相關(guān)的異二氫吲哚和 β-內(nèi)酰胺。產(chǎn)物選擇性受所用配體的影響，NHC配體偏向于生成遠程 C-C 偶聯(lián)產(chǎn)物，而不是直接 C-C 偶聯(lián)和 N-去甲基化產(chǎn)物。
因為含氮雜環(huán)化合物在自然界中的豐富性以及其在農(nóng)用化學(xué)品、功能化材料和藥物中應(yīng)用的普遍性，所以其在合成有機化學(xué)中占據(jù)重要地位。值得一提的是，含氮雜環(huán)化合物占FDA批準的小分子藥物的60%以上。因此，許多科研人員都致力于開發(fā)新的合成路線來合成這些含氮雜環(huán)化合物。在過去的二十年中，基于C-H激活的方法已經(jīng)成為原子和步驟經(jīng)濟的從頭構(gòu)建各種氮雜環(huán)的強大工具。特別是Pd0催化的C(sp3)-H活化可以直接形成C(sp2)-C(sp3)鍵，并從易于獲得的C(sp2)（偽）鹵化物生成氮雜環(huán)。例如，氮原子上帶有龐大羰基取代基的2-溴-N-甲基苯胺1a通過N-甲基上的C(sp3)-H活化生成苯并惡嗪2（圖1a），該過程首先產(chǎn)生五元鈀環(huán)A，然后還原消除后生成B。B在反應(yīng)條件下不穩(wěn)定，并經(jīng)歷4p/6p電循環(huán)級聯(lián)反應(yīng)得到2。此外，當存在N-烷基取代基而不是羰基時，觀察到N-去甲基化，這可能是通過鈀環(huán)配合物A的可逆重排得到σ-烷基鈀中間體C，并形成亞胺物種來進行去金屬化。由1a和活性Pd0催化劑產(chǎn)生的氧化加成絡(luò)合物形成σ-烷基鈀絡(luò)合物C導(dǎo)致1,4-Pd位移。Heck在1972年首次報道了1,4-鈀位移，隨后利用該位移從C(sp2)鹵化物遠程生成難以達到的C(sp2)-C(sp2)和C(sp2)-C(sp3)鍵。
受到Dyker的啟發(fā)，作者證明了1,4-Pd移位到氧或氮原子的鄰近位置會產(chǎn)生σ-烷基鈀絡(luò)合物，它可以進一步影響位于下一個鄰位取代基上的C(sp3)-H的活化。因此，2-溴-N -甲基苯胺1b，其中氮原子的孤對電子被三氟乙酰基團鈍化以避免上述去甲基化過程，通過σ-烷基鈀中間體D生成吲哚4(圖1b)。這種基于1,4-Pd位移的方法可以通過雙C(sp3)-H鍵裂解遠程構(gòu)建C(sp3)-C(sp3)鍵用于合成環(huán)丙烷。值得注意的是，研究還表明，由1,4-Pd位移產(chǎn)生的σ-烷基鈀中間體可以通過一系列其他方法捕獲。
在這項工作的基礎(chǔ)上，作者試圖通過尋求合適的N-取代基來擴大這種基于1,4-Pd位移的方法的范圍，從而獲得有價值的氮雜環(huán)，N-取代基可以分別通過C(sp2)-H或C(sp3)-H激活來捕獲瞬態(tài)σ-烷基鈀中間體E或F(圖1c)。在此，作者報道了該方法用于合成異二氫吲哚類化合物5a和β-內(nèi)酰胺類化合物6a的情況，這兩種化合物不容易通過Pd0催化的C(sp3)-H直接活化獲得。在這項工作的開展之初，作者即意識到進行這樣的反應(yīng)是具有挑戰(zhàn)性的，因為第一理想的遷移途徑將與直接的C-H芳基化競爭，分別生成5,6-二氫菲啶5b和羥吲哚 6b；第二在氮原子附近沒有吸電子基團的情況下會發(fā)生N-去甲基化作用。然而，之前的研究指出，堿和配體的作用有利于1,4-Pd轉(zhuǎn)移途徑，而不是直接反應(yīng)，因此，作者有信心通過發(fā)揮這些因素的影響達到預(yù)期的選擇性。
作者首先進行了最佳反應(yīng)條件的探索。在采用7a為底物時，加入10 mol%的 [Pd(π-allyl)Cl]2 催化劑以及10 mol%的IBioxMe4配體，甲苯為溶劑，加入1.5當量的Cs2CO3和30 mol%的CsOPiv以及4A分子篩，在140℃下反應(yīng)15 h，以99 %的NMR收率得到目標產(chǎn)物8a。在采用7b為底物時，加入10 mol%的 [Pd(π-allyl)Cl]2 催化劑以及10 mol%的IMes配體，間二甲苯為溶劑，加入1.5當量的Cs2CO3和30 mol%的CsOPiv以及5A分子篩，在110℃下反應(yīng)15 h，以94 %的NMR收率得到目標產(chǎn)物8b。
在得到最佳反應(yīng)條件之后，作者對反應(yīng)底物進行了拓展。使用氯化芳基前驅(qū)體與使用溴化芳基前驅(qū)體相比，目標產(chǎn)物8b的收率(90 %)并未受到很大影響。在N原子的α位引入其他烷基也不會對目標產(chǎn)物8c的收率產(chǎn)生不利影響。該反應(yīng)對于遠端芳環(huán)上的吸電子基以及給電子基都有良好的耐受性，得到相應(yīng)的異二氫吲哚類化合物8d-f。在N原子相連芳環(huán)的對位以及間位上具有吸電子取代基時，反應(yīng)收率良好。在N原子相連芳環(huán)上引入給電子取代基時，產(chǎn)率顯著下降。在遠端芳環(huán)上連接一個吸電子取代基8k或是采用更活潑的底物8l時，這種影響被抵消。當遠端芳環(huán)為吡啶環(huán)時，產(chǎn)率適中。在N原子的α位引入受保護的伯醇時，該反應(yīng)也能很好耐受。以較為復(fù)雜的分子7p-r為底物時，都得到了中等偏上的產(chǎn)率。
在基于1,4-Pd位移的選擇性合成異二氫吲哚類化合物的策略實施后，作者進一步擴展該方法，以構(gòu)建其他N-雜環(huán)化合物。以12a為底物，可以通過直接α芳基化得到產(chǎn)物14a，在N-甲基取代基上發(fā)生1,4-Pd轉(zhuǎn)移隨后被C(sp3)-H烷基化所捕獲可以得到β-內(nèi)酰胺13a，通過直接的C(sp2)-H芳基化反應(yīng)可以得到15a。作者通過對配體、溶劑、堿的篩選得到生成β-內(nèi)酰胺的最佳反應(yīng)條件。以12a為底物，在10 mol% [Pd(π-cinnamyl)Cl]2催化劑和10 mol%配體IBioxMe4，1.0當量Cs2CO3，環(huán)戊基甲醚做溶劑條件下，160 ℃反應(yīng)18 h，以53 %的產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物13a。
在得到最佳反應(yīng)條件的基礎(chǔ)上，作者對反應(yīng)的適用范圍進行了探索。底物的N-芳環(huán)的間位和對位上存在各種給電子取代基時，該反應(yīng)順利進行得到相應(yīng)目標產(chǎn)物13b-e。并且底物的N-芳環(huán)上存在強給電子取代基時，反應(yīng)的收率顯著提高。底物的遠端芳環(huán)上存在吸電子取代基或是給電子取代基時，該反應(yīng)都能夠很好的耐受。底物酰胺基的α位上存在不同的烷基取代基時，以40-47 %的產(chǎn)率得到相應(yīng)的目標產(chǎn)物13k-o。用N-(對三氟甲基芐基)取代N-甲基，可以以51%的收率生成高度取代的β-內(nèi)酰胺13q。
之后，作者進行了初步的機理研究。這些結(jié)果清楚地表明，N-芳基和N-甲基之間的1,4-Pd轉(zhuǎn)移是快速和可逆的。在這些反應(yīng)中，產(chǎn)物的選擇性受σ-芳基鈀和σ-烷基鈀中間體A和B的捕獲率控制。
本文報道了利用鄰溴-N-甲基苯胺前驅(qū)體合成兩類含氮雜環(huán)化合物的反應(yīng)。這些反應(yīng)通過N-甲基上的1,4-Pd移位和在另一個氮取代基上的C(sp2)-H或C(sp3)-H活化進行分子內(nèi)捕獲，并允許C-C鍵遠距構(gòu)建。N-雜環(huán)卡賓配體被發(fā)現(xiàn)是控制選擇性的關(guān)鍵，相對于直接的C-H功能化其更有利于遠程C-H功能化。這種方法可以獲得異二氫吲哚和β-內(nèi)酰胺，它們是在許多生物相關(guān)分子中發(fā)現(xiàn)的有價值的氮雜環(huán)。
DOI: 10.1002/anie.202116101
