▲第一作者：李 冰
通訊作者：李長坤
通訊單位：上海交通大學(xué)
論文DOI：10.1021/jacs.2c00239
手性有機(jī)膦化合物是有機(jī)化學(xué)中非常重要的化合物之一，它們作為生物活性分子、配體和有機(jī)催化劑在人們的生產(chǎn)和生活中起到關(guān)鍵作用。手性含膦分子的不對稱合成得到了化學(xué)家的廣泛關(guān)注。除了拆分和從當(dāng)量手性物質(zhì)出發(fā)的合成方法，不飽和鍵的對映選擇性氫膦化反應(yīng)，炔丙基取代反應(yīng)等不對稱催化反應(yīng)也是合成手性有機(jī)膦化合物的重要方法。另一方面，不對稱烯丙基取代反應(yīng)（AAS）可以高效的制備手性分子，然而，C-P鍵的對映選擇性構(gòu)建仍然非常罕見，僅限于Pd和Ni的催化體系。Ir、Rh和Ru等其他體系卻鮮有報道(Scheme 1a)。這主要是由于過量的膦試劑會與催化量的Ir或者Rh等過渡金屬進(jìn)行配位，從而改變催化劑的活性和反應(yīng)選擇性(Scheme 1b)。最近，上海交通大學(xué)李長坤課題組利用他們開發(fā)的Rh(I)/NPN體系，結(jié)合“Masked”膦試劑策略實現(xiàn)了高度區(qū)域和對映選擇性烯丙基膦化反應(yīng)(Scheme 1c)。
作者首先以外消旋的烯丙醇1a為底物對不同的膦試劑（2a-2e）進(jìn)行篩選，結(jié)果發(fā)現(xiàn)由醛衍生的2c和2d為最優(yōu)膦試劑(Table 1, entry 1-5)。不同的酸對實驗結(jié)果有非常大的影響，其中磷酸二苯酯為最優(yōu)選擇(Table 1, entry 6-12)。最后，他們確認(rèn)了反應(yīng)的最優(yōu)條件為(Table 1, entry 14)：1.25 mol% Rh(cod)2BF4作為催化劑前體，1.3 mol% NPNPh,iPr作為配體，甲苯/乙腈 = 10/1為反應(yīng)溶劑，在100 ℃條件下反應(yīng)24 h，能夠以95%的收率和98% ee得到目標(biāo)產(chǎn)物。
在得到最佳條件后，作者考察了烯丙基醇的底物范圍(Table 2)。芳基取代烯丙基醇普遍得到高產(chǎn)率、區(qū)域和對映選擇性。通過3ja的單晶X-射線單晶衍射分析，產(chǎn)物的絕對構(gòu)型被確定為S。需要指出的是，烷基取代烯丙基醇由于活性較低且伴隨的β-H消除反應(yīng)，反應(yīng)需要更多的催化劑，且產(chǎn)率略低。
隨后，作者考察了膦試劑的底物范圍(Table 3)。多種“masked”SPO可以參與選擇性碳膦鍵的構(gòu)建，并取得較好的產(chǎn)率和選擇性。值得注意的是：
（1）SPO的位阻對反應(yīng)有一定的影響（3al）；
（2）在該條件下膦手性不能夠得到保持；
（3）相應(yīng)的磷酸酯不能參與該反應(yīng)。
為了更好的理解反應(yīng)過程，作者對該反應(yīng)進(jìn)行了機(jī)理研究(Scheme 2）。首先，作者利用31P-NMR檢測了α-羥基烷基膦氧化物2d在體系中的解離速度。實驗表明，在100 oC下2d會緩慢釋放出膦試劑，達(dá)到平衡時體系中僅含有3.2%的SPO。第二，通過SPO的原位保護(hù)實驗證明了大量SPO存在下，催化體系會受到破壞。第三，為了說明磷酸根在體系中的作用，作者驗證了抗衡離子對反應(yīng)的影響。結(jié)果表明，磷酸根可以加速反應(yīng)的進(jìn)行。最后，作者制備了反應(yīng)的中間體6。通過31P-NMR和HRMS分析，他們認(rèn)為6中的磷酸根與Rh直接相連。另外，6與當(dāng)量的2a反應(yīng)得到3aa(85%, 98% ee)；6也可以作為催化劑，將1a和2c轉(zhuǎn)化為3aa(96%, 98% ee)：這表明6作為反應(yīng)中間體參與反應(yīng)?；谝陨线@些實驗，作者認(rèn)為磷酸根在反應(yīng)中通過氫鍵導(dǎo)向作用拉近親核試劑，從而加速反應(yīng)。
最后，作者高收率和高對映選擇性的制備了3ba(1.85 g)和3qa(0.65 g)，并對手性產(chǎn)物進(jìn)行了相應(yīng)的轉(zhuǎn)化實驗，從而證明了該反應(yīng)的實用性。
總結(jié)：上海交通大學(xué)李長坤課題組利用三齒配體(NPN)的配位穩(wěn)定性、膦試劑的緩慢釋放策略以及磷酸根的導(dǎo)向作用成功抑制了SPO與過渡金屬銠的配位作用，實現(xiàn)了銠催化的區(qū)域和對映選擇性烯丙基膦化反應(yīng)。
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https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c00239
