將H2的兩個H原子轉(zhuǎn)移到內(nèi)部炔烴的同一個C原子是最近才發(fā)現(xiàn)的新的反應模式(方案1)。接收C原子轉(zhuǎn)化為亞甲基伴隨著在相鄰位置形成離散的金屬卡賓。目前，已經(jīng)用[CpXRuCl](或密切相關(guān)的金屬碎片)和[NHC(η6-傘花烴)RuCl2]完成了這種“偕氫化”反應；后一種系統(tǒng)是光化學驅(qū)動的，并打開了第二代Grubbs型催化劑的非常規(guī)途徑。相比之下，使用[CpXRuCl]提供了獲得鋼琴凳釕卡賓絡(luò)合物的途徑，其親電特性在多種反應性中表現(xiàn)出來(方案1)。迄今為止，它可以以氫化環(huán)丙烷化、氫化復分解、氫化雜環(huán)合成、氫化擴環(huán)反應和氫化重排的形式被利用。
正是在最近將氫化復分解應用于海洋天然產(chǎn)物sinularone F的全合成過程中，觀察到了C-H插入作為瞬態(tài)卡賓進化的另一種可能性(方案2A)。然而，這種不期望的副反應僅在例如1的情況下發(fā)生。其中衍生的卡賓絡(luò)合物D帶有相鄰的酮基。即使是烷基酯或二甲基酰胺也不足以將中間體的親電性提高到必要的程度；這些化合物簡單地被還原成烯烴和烷烴。通過卡賓/炔烴復分解(CAM)產(chǎn)生的某些鋼琴凳釕卡賓能夠以中等至良好的產(chǎn)率插入適當處理的縮醛或醚的仲或叔C-H鍵(方案2B)。如果能夠通過偕氫化反應生成推測的E型乙烯基卡賓，就可以完全避免使用危險的重氮烷烴。同時，有可能在相當大的程度上擴大反應的范圍，因為在實踐中，基于CAM的路線僅在三甲基甲硅烷基重氮甲烷加成到末端炔烴上時工作良好。
已知1，3-烯炔與[Cp*Ru]片段結(jié)合非常緊密，并且在過去由這種催化劑影響的各種其他反應中被證明是有問題的。因此，尚不清楚它們是否適合于偕氫化。事實不僅證明了這一點，而且隨后的C-H插入反應也證明了這一點。最值得注意的是，它們打開了與藥物化學直接相關(guān)的(螺環(huán))構(gòu)件的通路。
反應發(fā)展和控制實驗。所要做的就是將帶有叔炔丙基醚取代基的模型化合物5置于先前為其它偕氫化反應優(yōu)化的條件下，以便將該底物以高產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為四氫呋喃衍生物7(方案3)。選擇[Cp*RuCl]4為催化劑。陽離子配合物[CpRu(MeCN)3]PF6 (43%)和[Cp*Ru(MeCN)3]PF6 (16%)效率低得多，并且在這一點上沒有進一步研究。反應最好在氫氣氣氛(1bar)下，以1，2-二氯乙烷(DCE)為溶劑，在70℃下進行，以確保合理的速率。這一有利的結(jié)果表明:(I)適當官能化的1，3-烯炔確實適合于偕氫化,(ii)反應區(qū)域選擇性地進行以產(chǎn)生所需的乙烯基卡賓6，和(iii)這種推測的中間體甚至能夠插入到導向甲基醚的伯C-H鍵中。因為金屬卡賓通常很少成功地插入到脂肪族伯碳氫鍵中?；?/span>CAM的特定文獻先例沒有報道任何這樣的例子。然而，后一個事實可能僅僅是一個疏忽，因為CAM和偕氫化應該通過相同的卡賓。方案3中顯示的直接比較證實了這一概念，因為兩個反應都可能通過一個共同的中間體G，該中間體G演變成C-H插入產(chǎn)物10。然而，與此同時，它揭示了新氫化方法的第一個顯著優(yōu)點:由于從烯炔8衍生的產(chǎn)物10是作為單一化合物獲得的，因此偕氫化/插入的順序必須是立體特異性進行的，而CAM將底物9轉(zhuǎn)化為不可分的雙鍵異構(gòu)體混合物。
通過兩種方法(方案4A)中的一種可以容易地獲得一組合適的底物:(I)炔丙醇衍生物與合適的烯基鹵化物(磺酸鹽)的交叉偶聯(lián)，或(ii)鋰化烯炔與酮的加成，隨后用所選的烷基鹵化物將所得醇鹽原位烷基化。
在標準條件下，這些烯炔中的大多數(shù)可以進行氫化 C-H 插入。方案4B中所示的許多產(chǎn)品很難通過基于CAM的路線獲得。事實上，底物中烯烴的預構(gòu)型使得化合物(如10和18)以同分異構(gòu)的形式獲得，這一點已經(jīng)在上文討論的控制實驗中指出。一個更重要的優(yōu)點是，如果使用CAM合成，產(chǎn)物12、14-17和19-24需要危險的重氮甲烷作為卡賓前體，而新路線簡單、安全、方便。
CAM 在使用非末端炔烴時遇到了困難，因為從重氮衍生物衍生的伯卡賓的傳遞通常是區(qū)域非選擇性的。方案 4B顯示，新的氫化方法在此方面沒有問題。此外，包含環(huán)狀烯烴部分的化合物 7、11 和 13 基本上無法通過 CAM 獲得。盡管目前的研究利用了插入到可以說是最具挑戰(zhàn)性的甲基醚一級 C-H 鍵，但（更活躍的）二級和三級 C-H 鍵也適用于該反應。在這方面特別值得注意的是化合物 25 的環(huán)化，其中 -OMe 基團從三鍵移開，因此轉(zhuǎn)向效應較弱，如先前的機械研究所示。觀察到通過動力學有利的區(qū)域選擇性插入-CH2O-而不是-OMe基團形成環(huán)戊烷26（方案4C）。
局限性。帶有烯丙基基團的底物遇到了限制。盡管不飽和縮醛衍生物21有優(yōu)異的收率 (方案4)，但是包含烯丙基甲硅烷基醚、酯、氨基甲酸酯或硅烷取代基的其他化合物反應沒有選擇性或者甚至完全失敗(圖2A)。由于這些類型的官能團與反應兼容，因此必須是烯丙基位置打開了消耗催化劑前體和分解底物的競爭途徑。通過氫化生成的釕卡賓插入到甲基醚的C-H鍵中并沒有勝過適當放置的烯烴的環(huán)丙烷化(圖2B)。
C-H插入選擇性。初看氫化反應生成產(chǎn)物31b似乎遵循傳統(tǒng)的CH插入順序，因為R = OiPr基團的弱叔C -H鍵而不是內(nèi)環(huán)OCH2單元發(fā)生了反應(方案5)。類似的底物28a (R = OMe)導致31a中相同的螺環(huán)骨架:這一結(jié)果要求選擇性的劇烈轉(zhuǎn)換，因為必須發(fā)生甲基的排他性插入到較少活化的伯C-H鍵中。這表明，反應的過程不能用熱力學的理由來解釋。根據(jù)這一概念，烯炔38提供螺環(huán)15作為唯一可檢測的產(chǎn)物(方案6)，再次通過將瞬時釕卡賓排他地插入到導向OMe取代基的伯C-H鍵中。然而，由39衍生的類似的反應中間體以類似的產(chǎn)率產(chǎn)生了橋連二環(huán)40。這一結(jié)果證明，將預先存在的雜環(huán)的亞甲基基團結(jié)合成鍵沒有固有的問題?？傊@些結(jié)果表明觀察到的選擇性在很大程度上是動力學的。
活性中間體。正如在引言中提到的，偕氫化使各種類型的轉(zhuǎn)化成為可能，包括環(huán)丙烷化、易位、骨架重排和各種雜環(huán)合成； C-H插入很晚才出現(xiàn)?？紤]到這段歷史，反應的簡易性更加引人注目。因此，插入C-H鍵的能力可能是乙烯基卡賓或α-氧代卡賓的特性。僅在側(cè)環(huán)的不飽和度上不同的底物的比較證實了這一概念(方案9):只有產(chǎn)生瞬態(tài)鋼琴凳釕乙烯基卡賓中間體6的化合物5提供了相應的四氫呋喃衍生物7；另外兩種化合物通過“普通的”琴凳卡賓59和61，這兩種卡賓被證明不能插入碳原子；相反，它們演變成相應的轉(zhuǎn)烯烴和部分過度還原產(chǎn)物。
總之，偕氫化是一種概念上新穎的H2轉(zhuǎn)移到有機底物的模式。本研究表明，使用[Cp*RuCl]4作為催化劑，帶有適當炔丙基取代基的1，3-烯炔適合于該方法。所得到的鋼琴凳釕乙烯基卡賓中間體采用相互轉(zhuǎn)化的η1-和η3-結(jié)合模式。盡管這兩種形式的穩(wěn)定性相似，但只有η3異構(gòu)體能夠插入適當處理的醚、縮醛或N-烷基化(磺)酰胺衍生物的伯、仲或叔C-H鍵中。隨后的反應在制備方面是高度可行的；最值得注意的是，它提供了直接相關(guān)的螺環(huán)和橋環(huán)系統(tǒng)作為藥物化學和化學生物學的構(gòu)件的便利途徑。該方法規(guī)模良好，并有助于制備氘代同位素。因此，這種新穎的氫化C-H插入過程為不斷增長的利用偕氫化作為產(chǎn)生活性中間體的方法的反應列表提供了一個補充。
DOI：10.1021/jacs.1c13446
