光活化前藥可以通過光實(shí)現(xiàn)藥物活性對(duì)腫瘤的時(shí)空可控性，減小藥物的毒副作用。近年來光活化金屬前藥也有研究報(bào)道，例如鉑(IV)、釕(II)等光活化前藥?，F(xiàn)有報(bào)道的光活化金屬前藥主要通過光還原和光取代的方式破壞弱鍵（如Pt?O/N 和 Ru?N/S等），產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的活性分子，但這些弱鍵不利于構(gòu)建氧化還原活性高/親電性強(qiáng)的光活化金屬前藥。
近日，中山大學(xué)鄒滔滔教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)合成了一類穩(wěn)定的靶向癌細(xì)胞的環(huán)金屬化金(III)烷基光活化前藥，這類前藥在光誘導(dǎo)下通過β-氫消除的方式斷裂較強(qiáng)的金-碳鍵，釋放金(III)氫化物（該團(tuán)隊(duì)發(fā)展的第一個(gè)光激活金(III)前藥Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 11046-11052）。產(chǎn)生的金(III)氫化物在光照下與含硫醇（半胱氨酸）或硒醇（硒代半胱氨酸）結(jié)構(gòu)的生物成分反應(yīng)；同時(shí)，金(III)烷基配合物又可以做為光敏劑催化金(III)-硫/硒被過量的巰基化合物還原為金(Ⅰ)。
隨后對(duì)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，實(shí)現(xiàn)藍(lán)光激活前藥；通過引入葡萄糖片段，提高化合物的水溶性以及腫瘤細(xì)胞靶向性。進(jìn)一步研究證明修飾后的化合物在水溶液中可以自組裝成納米顆粒，并通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的胞吞作用進(jìn)入細(xì)胞，對(duì)癌細(xì)胞和正常細(xì)胞有較好的選擇性。 在黑暗條件下，金(III)烷基前藥不具備抑制硫氧還蛋白還原酶的活性，但在光照條件下的抑制活性大大增強(qiáng)。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，此類化合物基本沒有暗毒性，但光毒性比黑暗條件下提高達(dá)400倍以上，同時(shí)也能被800 nm雙光子激光激活產(chǎn)生毒性。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，金(III)前藥可以抑制斑馬魚血管生長(zhǎng)，以及抑制小鼠體內(nèi)惡性黑色素瘤的生長(zhǎng)。 綜上，在該工作中，鄒老師團(tuán)隊(duì)發(fā)展了一種新的光激活機(jī)制的環(huán)金屬化金（Ⅲ）烷基前藥，即光誘導(dǎo)β-氫消除斷裂金-碳鍵。這種新的光激活機(jī)制有望用于其他金屬，例如金（Ⅲ）的等電子體鉑（Ⅱ），提高金屬光激活前藥的穩(wěn)定性、選擇性并減小毒副作用。 論文信息： Alkylgold(III) Complexes Undergo Unprecedented Photo-Induced β-Hydride Elimination and Reduction for Targeted Cancer Therapy Jia Jiang, Bei Cao, Yuting Chen, Hejiang Luo, Jiaying Xue, Xiaolin Xiong, Taotao Zou Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202201103
