過渡金屬催化的還原交叉偶聯(lián)反應已成為構建C?C鍵的有力工具。它們使兩個親電基團在末端還原劑存在的情況下直接連接，為經典的親電?親核偶聯(lián)反應提供了互補途徑。自2013年報道了第一例鎳催化的不對稱還原交叉偶聯(lián)反應以來，在擴大底物范圍和提高選擇性方面取得了重大進展，從而大大提高了這些反應的合成效率。一般來說，鎳催化還原交叉偶聯(lián)的不對稱誘導是通過兩種不同的機制實現(xiàn)的：(1)外消旋二次烷基親電化合物的對映體聚合偶聯(lián)，包括鹵化物、氮雜環(huán)丙烷、環(huán)氧化物、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺酯等(方案1a)；(2)活化和未活化的烯烴的對映體選擇性雙官能化(方案1b)?？茖W家們設想發(fā)展第三個方案，特別是兩個相同的親電基團的對映分化(方案1c)，將提供一種互補的對映誘導模式，使能夠獲得全碳四元中心，即三維單元，為分子注入大量的化學和生物多樣性。目前，這種四元中心的還原偶聯(lián)方法主要是通過分子內的烯烴插入來實現(xiàn)的，盡管最近已經公開了一些非對映選擇性的分子間實例。雖然催化去對稱化是組裝四元中心的有效策略，通過還原交叉偶聯(lián)反應來實現(xiàn)兩個親電基團的對映區(qū)別還沒有被充分探索，到目前為止還沒有成功的例子。
含有α-季碳單體的吲哚和四酮類化合物是重要的結構單元，在天然產物和生物活性物質的合成中得到了廣泛的應用。已經開發(fā)了大量的方法來在這些基序上對映體選擇性地附加α-全碳四元中心：所收到的不對稱脫羧基的Tsuji烯丙基化；對映體選擇性α-烷基化β取代環(huán)酮是應用最廣泛的方法之一，盡管其應用范圍往往受到預合成苯環(huán)酮起始原料的限制?？茖W家們對二取代丙二腈催化去對稱化的探索，實驗結果中表明，芳基鹵化物和丙二腈之間的不對稱分子內鎳催化還原偶聯(lián)1提供了獲得對映體富集型α季吲酮和四丙酮2的途徑(方案1d)。雖然在腈上加成芳基鎳物種I是可行的和有先例的，但兩個微小的CN基團的對映分化以及抑制中間體II的可能的β-C消除或還原脫氰將是實現(xiàn)計劃中的轉化的重大挑戰(zhàn)。此前，Rousseaux在鎳催化的芳基鹵化物還原氰化反應中巧妙的使用了二取代丙二腈(MPMN)作為無氰試劑。近日，來自武漢大學化學與分子科學學院精準合成實驗室的劉文博教授課題組研究了芳基碘/溴與氰基的對映選擇性分子內還原環(huán)化偶聯(lián)反應，得到了富含對映體的吲哚和四酮類化合物。
使用二取代丙二腈1a作為模型底物探索了反應的最優(yōu)條件，包括對配體，催化劑，還原劑，溶劑等條件的篩選，研究發(fā)現(xiàn)，反應效率在很大程度上取決于還原劑的性質。金屬粉末(Mn0和Zn0)雖然是鎳催化還原偶聯(lián)中的主要還原劑，但在當前的轉化中效果不佳(產率29%；條目6和條目7)。芳基溴底物1a‘也具有很好的耐受性，盡管它需要較長的反應時間(條目10)，但產率很高。最后，一種芳基鹵化物替代品1-OTf也能夠生產2a，但效率大大降低(條目11)。
在確定了最佳的反應條件后，作者對底物適用性進行了考察首先，研究了芳基鹵化物(2b?j)的空間和電子效應。具有3-、4-或5-位甲基的底物提供了良好的產率和對映體選擇性(2b?d)。，然而，空間受阻的6-甲基底物導致反應活性和選擇性(2e)急劇下降，加氫脫鹵產物的收率為47%。富電子(2f，2g)和貧電子(2 h?j)芳基鹵化物以76?94%的產率得到相應的吲哚類化合物，產率為95：5?97：3 er。接下來，檢測丙二腈的α-位上的官能團耐受性(2k?x)。當取代基R2從甲基(2k，2l)到丙基(2m)再到體積較大的異丙基(2n)時，對映體選擇性幾乎沒有變化。各種官能團(氨基甲酸酯2u、酮2v、酯2w和氰基2x)也是相容的，突出了這種方法的合成潛力。含α-四元中心的四酮類化合物(2y?ac)易于獲得，其產率與吲哚類化合物相似。
奈哌齊是一種乙酰膽堿酯酶抑制劑，已被批準用于治療阿爾茨海默病，用作者的方法合成了光學活性氰基修飾的多奈哌齊衍生物，產率為65%，95：5 er。不幸的是，丙二腈的α位置上的芳基取代基(R2)耐受性很差。將α-苯基底物(1an)置于標準反應條件下，生成相應的產物以及大量的還原脫氰副產物2-苯基吲哚。如方案3所示，上面獲得的富含對映體和多功能的產品代表了不同的合成塊。首次進行了Diomuscinone 32的全合成(方案3a)。鈀催化2aa水合得到酰胺3，然后經酮還原、酰胺水解還原、去甲基化和芐基氧化得到(-)-雙黃酮酮(4a)?；衔?a容易通過逆轉的羥醛反應和氧化分解成白花素(4b)。接著，ent-2ac水合后經立體特異性Hofmann重排得到異氰基酮5(95：5 er)，再經水解、還原胺化和烷基化反應得到鉀競爭酸阻滯劑6(方案3b)。此外，通過酮和氰基的全局反應從2l直接合成花香型香料7(方案3c)。GR24是一種合成的馬齒內酯類似物。35從2w開始，最終完成了CN修飾的GR24(10)的對映選擇性合成(方案3d)。以2w的酮為原料，經非對映選擇性還原生成羥基，再經酯交換反應得到內酯8，收率93%。然后8經Claisen縮合，再與溴丁烯內酯9進行O-烷基化反應制得10，收率69%。
接著作者對該反應的機理進行了研究，沒有還原劑的對照實驗沒有得到任何所需的產品2a(方案4a)。使用Ni(COD)2作為催化劑前驅體的結果如方案4b所示。在配體L5存在下，2a的產率為68%，95.5：4.5 er，而在沒有配體的情況下，2a的產率僅為8%。，化學計量比的Ni(COD)2·L5在沒有DEM的情況下生成2a，對映體選擇性受到侵蝕。這些結果共同表明，該反應是由鎳(0)物種引發(fā)的，需要一種還原劑來還原高價鎳才能使催化循環(huán)翻轉。最終，作者提出了一個可能的催化循環(huán)(方案4d)。
綜上所述，作者發(fā)展了一種芳基碘/溴與氰基的對映選擇性分子內還原環(huán)化偶聯(lián)反應來獲得富含對映體的吲哚和丁酮。以Ni(OAc)2·InPhox為預催化劑，DEM為有機還原劑，丙二腈的兩個CN基團通過脫對稱反應構建全碳四元中心。烯基鹵化物與這一策略相兼容，可以形成稠環(huán)。通過這一過程還可以構建生物重要分子、天然產品和氰基修飾藥物/農用化學品。本研究還論證了合理選擇還原劑對反應活性和對映體選擇性的影響，為不對稱還原偶聯(lián)化學提供了一種新的對映體控制模式。
