Thioholgamides一種是核糖體合成和轉(zhuǎn)譯后修飾的多肽 (RiPPs)，其對抑制癌細胞具有強大的活性，且也是結(jié)構(gòu)和化學(xué)上最復(fù)雜的RiPP之一，但至今卻很少有其相關(guān)的生物合成方法被開發(fā)出來。其中，Thioamitides是一組含有硫代酰胺骨架的RiPPs肽，它可通過抑制線粒體 ATP合成酶顯示出強大的細胞毒性，進而誘發(fā)線粒體功能障礙，引發(fā)細胞凋亡。最近，Helmholtz Center for Infection Research的Jesko Koehnke教授和Rolf Muller教授在J. Am. Chem. Soc.上報道了一種Thioamitide Thioholgamide的全體外生物合成方法。
圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
該研究證明了在反應(yīng)中硫代酰胺化是主要步驟，其可作為下游反應(yīng)的開發(fā)基礎(chǔ)，其中，Thr 的脫水會發(fā)生在硫酰胺化之后。從該研究結(jié)果可表明，這兩種修飾都需要形成蛋白質(zhì)復(fù)合物ThoH/I 和 ThoC/D。
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此外，他們也利用 AlphaFold 的技術(shù)，推斷出 ThoD 除了可作為裂解酶外，還能從中推定的催化殘基。他們發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)過程中，ThoF 可催化末端 Cys 的氧化脫羧，而隨后的大環(huán)化則由 ThoE 來促進進行。
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接著會發(fā)生Ser 脫水過程，這也是由 ThoC/D 進行的。
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而ThoG 的部分則是負責(zé)組氨酸的雙-N-甲基化，這是 ThoJ 進行 His β-羥基化修飾的先決條件。最后，該途徑會通過 ThoK 去除前導(dǎo)肽，從而獲得完整的thioholgamide。
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參考文獻：Total In Vitro Biosynthesis of the Thioamitide Thioholgamide and Investigation of the Pathway
J.Am. Chem. Soc. 2022, jacs.2c00402
原文作者：Asfandyar Sikandar, Maria Lopatniuk, Andriy Luzhetskyy, Rolf Mu?ller,*and Jesko Koehnke*
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c00402?ref=PDF
