殼梭菌素（fusicoccanes）二萜天然產(chǎn)物具有5-8-5并環(huán)結(jié)構(gòu)，此類天然產(chǎn)物來源廣泛、結(jié)構(gòu)多變、氧化態(tài)多樣。其已報道的生物活性包括抗寄生蟲、抗炎、抗腫瘤等。以fusicoccin A為例，其可穩(wěn)定14-3-3、PMA2的蛋白–蛋白相互作用，從而在絲氨酸/蘇氨酸激酶信號通路中發(fā)揮關(guān)鍵作用，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長。目前，天然來源的殼梭菌素雖種類眾多，但分離收率低，這也限制了其后續(xù)的藥物化學(xué)研究。Schreiber、Paquette、Takeshita、Kato、Williams、Nakada等有機(jī)合成化學(xué)家先后開展了多個碳18位甲基β朝向（面外）的殼梭菌素類天然產(chǎn)物全合成研究。但是，殼梭菌素的高效、多樣性合成仍是一個挑戰(zhàn)。
萜類天然產(chǎn)物的生源合成通常分為環(huán)化（cyclase phase）和氧化（oxidase phase）兩個階段。近年來，兩相仿生化學(xué)合成在萜類天然產(chǎn)物的全合成中多有應(yīng)用。近日，南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院陳悅教授、王良副教授團(tuán)隊發(fā)展了一種兩相合成方法，用于碳18位甲基朝向不同的殼梭菌素類天然產(chǎn)物的高效、發(fā)散式合成，并完成了alterbrassicicene D（1）和3(11)-epoxyhypoestennone（2）的首次全合成。 在環(huán)化階段，作者從商品化的(R)-limonene出發(fā)，經(jīng)過8步線性反應(yīng)，可單批次50克級規(guī)模制備碳18位甲基朝向不同的一對含有5-8-5并環(huán)結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵中間體（3）。在氧化階段，作者通過在中間體（3）上進(jìn)行氧化、還原反應(yīng)和官能團(tuán)轉(zhuǎn)化，分別以8步和9步反應(yīng)獲得了殼梭菌素alterbrassicicene D和3(11)-epoxyhypoestennone，并通過核磁數(shù)據(jù)比對和單晶確定了3(11)-epoxyhypoestennone的碳2、碳3、碳10位的立體構(gòu)型。 進(jìn)一步，作者將合成中得到的13個5-8-5環(huán)中間體和2個天然產(chǎn)物進(jìn)行了細(xì)胞水平的抗腫瘤測試，并發(fā)現(xiàn)具有環(huán)外α,β-不飽和酮結(jié)構(gòu)的高級中間體（6）對四種癌細(xì)胞的IC50值均在微摩爾水平，且能在體外抑制腫瘤微球的形成。在極限稀釋動物實驗中，經(jīng)化合物（6）處理的胰腺癌細(xì)胞（PANC-1）在移植進(jìn)小鼠后，小鼠的成瘤時間、成瘤個數(shù)、成瘤體積等評價成瘤能力的指標(biāo)相較于control（ctl）組顯著下降。 在該工作中，陳悅教授團(tuán)隊通過兩相合成的方法，完成了2個殼梭菌素二萜天然產(chǎn)物的全合成，獲得了720 mg具有抗腫瘤活性的高級中間體化合物（6）。該方法后續(xù)可用于碳18位甲基朝向不同的殼梭菌素天然產(chǎn)物以及其具有功能活性衍生物的發(fā)散式合成。 論文信息： A Two-phase Approach to Fusicoccane Synthesis To Uncover a Compound That Reduces Tumourigenesis in Pancreatic Cancer Cells Bolin Chen, Qianwei Wu, Dongdong Xu, Xijing Zhang, Yahui Ding, Shiqi Bao, Xuemei Zhang, Liang Wang, Yue Chen 文章的第一作者是南開大學(xué)的博士研究生陳博林。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202117476
