肽兩親分子（PA）是一類極具潛力的自組裝分子，由其衍生的超分子納米材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域展現(xiàn)出了巨大的應(yīng)用前景。目前，基于超分子肽化學(xué)的策略可遞送將近1000種候選肽類治療劑或者其他類型的生物活性分子。近期，美國西北大學(xué)Samuel I. Stupp教授等人報道了脂基化β-折疊肽與可溶性短肽的共組裝，可產(chǎn)生具有不同程度內(nèi)部有序性的超分子共聚物。研究發(fā)現(xiàn)，在低肽濃度下，共單體可通過內(nèi)部水室和穩(wěn)定由脂基化肽形成的內(nèi)部β-折疊片層而得到保護。而在較高濃度下，肽與脂化肽共聚并破壞β-折疊二級結(jié)構(gòu)。這種共組裝的熱力學(xué)亞穩(wěn)態(tài)反過來會導(dǎo)致肽單體的自發(fā)釋放。利用這一機制，作者使用阿爾茨海默病的候選藥物作為模型藥物驗證了這一超分子系統(tǒng)的性能，并發(fā)現(xiàn)當(dāng)可溶性短肽從組裝體中釋放出來時，共聚物可增強神經(jīng)元細(xì)胞的活性。因此，研究認(rèn)為這類超分子組裝系統(tǒng)有望推動超分子材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)一步應(yīng)用發(fā)展。相關(guān)工作以“Supramolecular Copolymers of Peptides and Lipidated Peptides and Their Therapeutic Potential”為題發(fā)表在JACS。在這項工作中，作者研究了利用PA長絲的親水性殼層與可溶性短肽制造超分子共聚物。如圖1所示，PA是由N-棕櫚酰烷基鏈與肽序列V3A3E3共軛而成的，該肽序列是一種具有形成β-折疊強烈傾向的兩親性序列。在水溶液中，由棕櫚酰部分的疏水性崩塌和肽段形成的β-折疊驅(qū)動，這種PA分子可進(jìn)行超分子聚合形成納米細(xì)絲。進(jìn)一步地，為了驗證純肽是否可以作為客體來構(gòu)建共聚物，作者還合成了可溶性短肽并將其作為客體分子，利用分子的兩親性和互補性將是驅(qū)動PA/肽共組裝形成超分子共聚物。圖1 肽/PA共組裝體的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其形貌實驗和計算表明，可溶性短肽作為客體可通過取代水分子和將自身置于β-折疊結(jié)構(gòu)之間穩(wěn)定PA長絲的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。而在更高的摩爾濃度之下，客體還可與烷基化肽結(jié)合形成β-折疊結(jié)構(gòu)，從而破壞內(nèi)部長程有序性。這一熱動力學(xué)亞穩(wěn)態(tài)超分子組裝可逐漸排出客體分子，從而有望實現(xiàn)肽類藥物的持續(xù)釋放。為了探索這種超分子共聚物作為治療肽載體的潛力，作者基于β-淀粉樣蛋白（Aβ）抑制劑P4這一治療神經(jīng)退行性疾病五元肽實現(xiàn)了概念驗證研究。Aβ肽低聚物被認(rèn)為是突觸功能障礙和神經(jīng)退行性變的主要原因，伴隨著阿爾茨海默癥（AD）的演變。在概念驗證實驗中，作者合成了P4/PA超分子共聚物用以遞送P4治療AD。實驗發(fā)現(xiàn)，P4/PA超分子共聚物的納米結(jié)構(gòu)可通過破壞Aβ的聚集來減少神經(jīng)毒性，從而有望治療阿爾茨海默癥。圖2 肽/PA共組裝體可增強對 Aβ聚集的抑制能力
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c00433
來源：高分子科學(xué)前沿
