論文DOI：10.1002/anie.202116629 本文報道了一例基于1,5-HAT策略以卡賓自由基催化醛與酰胺遠(yuǎn)端的C(sp3)-H鍵發(fā)生直接?；约按?lián)環(huán)化反應(yīng)。該反應(yīng)策略的主要優(yōu)勢在于利用綠色環(huán)保的有機(jī)小分子催化來實(shí)現(xiàn)惰性C(sp3)-H鍵的官能團(tuán)化。C(sp3)-H鍵廣泛存在于各種有機(jī)分子中，對C(sp3)-H鍵的直接官能團(tuán)化在有機(jī)合成以及藥物合成中具有重要的意義。然而，C(sp3)-H鍵往往具有非常高的鍵能，想要在溫和條件下實(shí)現(xiàn)碳?xì)浠罨H具挑戰(zhàn)，且還存在區(qū)域選擇性的問題。近年來，利用過渡金屬催化和光催化已發(fā)展了一些惰性C(sp3)-H官能團(tuán)化的策略。其中，利用自由基介導(dǎo)的1,5-氫原子轉(zhuǎn)移反應(yīng)（1,5-HAT）是實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)端C(sp3)-H官能團(tuán)化的重要策略之一。而實(shí)現(xiàn)這一反應(yīng)歷程往往需要過渡金屬催化、光催化以及雙催化等反應(yīng)體系。盡管有機(jī)小分子催化在極性反應(yīng)中有著廣泛的應(yīng)用，但在自由基反應(yīng)研究中的報道還相對較少，尤其是利用有機(jī)小分子催化實(shí)現(xiàn)自由基介導(dǎo)的1,5-氫原子轉(zhuǎn)移反應(yīng)的研究還處于起步階段。成都大學(xué)藥學(xué)院（四川抗菌素工業(yè)研究所）李俊龍教授課題組長期致力于有機(jī)小分子催化的新反應(yīng)開發(fā)。在此之前，我們團(tuán)隊已經(jīng)報道過一例基于卡賓自由基催化非活化烯烴的氟烷基化酰化的雙官能團(tuán)化反應(yīng)（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 132, 1879.）?；谇捌诘墓ぷ骰A(chǔ)，我們設(shè)想能否將自由基卡賓催化與1,5-HAT策略相結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)溫和條件下，遠(yuǎn)端惰性C(sp3)-H鍵的酰化反應(yīng)，進(jìn)一步豐富卡賓自由基催化的應(yīng)用范圍。作者首先以脂肪鏈狀酰胺與芳香醛為模板底物，對反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選及優(yōu)化，考察了一系列噻唑類卡賓催化劑、離去基團(tuán)、溶劑、堿等因素對反應(yīng)效率的影響。隨后在最優(yōu)條件下，作者對反應(yīng)的底物普適性進(jìn)行了考察。對于烷基酰胺類底物，作者發(fā)現(xiàn)該類底物對芳基醛/芳雜醛具有非常良好的普適性，但烷基醛尚不能參與此反應(yīng)。各種具有不同取代基的烷基酰胺類底物與芳基醛/芳雜醛都能以較好的收率得到目標(biāo)氨基酮類產(chǎn)物。此外，天然產(chǎn)物雌素酮、合成藥物丙磺舒、阿達(dá)帕林衍生的醛類化合物也能很好地兼容到該反應(yīng)體系中，以中等左右的產(chǎn)率得到相應(yīng)?；a(chǎn)物。此外，使用此策略也能實(shí)現(xiàn)鄰?fù)榛郊柞０奉惖孜锏孽；磻?yīng)，原位環(huán)化后得到半縮醛中間體，此時直接在反應(yīng)中加入TsOH能夠一鍋法得到多官能團(tuán)化的異喹啉酮。這個反應(yīng)對比鏈狀底物具有更好的底物普適性，能夠兼容包括烷基醛和不飽和醛在內(nèi)的多種醛類底物?；诖耍髡哌€對該反應(yīng)進(jìn)行了不對稱催化的反應(yīng)嘗試，發(fā)現(xiàn)以該課題組獨(dú)立設(shè)計的具有C2-對稱性的手性噻唑卡賓，能夠以高產(chǎn)率、中等的對映選擇性以及良好的非對映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物。 為了進(jìn)一步研究該反應(yīng)的實(shí)用性，作者還進(jìn)行了放大實(shí)驗(yàn)，將此反應(yīng)放大到克級規(guī)模后，收率并沒有明顯降低，顯示出該方法具有一定的合成價值。同時，還驗(yàn)證了所得的鏈狀氨基酮類產(chǎn)物的衍生潛力，其通過一些簡單的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化，能快速地合成其它類型的雜環(huán)化合物。例如，在酸性條件下能夠快速環(huán)合得到六元的取代二氫噁嗪類化合物；而利用BPO引發(fā)羰基α-位的溴代，再串聯(lián)親核取代反應(yīng)，能夠得到五元的噁唑類化合物。最后，作者對反應(yīng)機(jī)理也進(jìn)行了深入考察。加入TEMPO能夠抑制反應(yīng)的進(jìn)行，并且通過HRMS監(jiān)測能夠觀察到自由基捕獲產(chǎn)物的生成；自由基鐘實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了烷基自由基的生成；KIE動力學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，1,5-HAT過程并不是整個反應(yīng)的決速步驟。另外，作者通過對整個反應(yīng)路徑進(jìn)行了詳細(xì)DFT計算，發(fā)現(xiàn)單電子轉(zhuǎn)移（SET）斷裂N-O鍵步驟的能量遠(yuǎn)高于其它步驟，因此SET過程被認(rèn)為是反應(yīng)的決速步驟。作者還通過前線軌道分析以及單電子自旋密度分析，進(jìn)一步呈現(xiàn)了催化反應(yīng)的單電子轉(zhuǎn)移過程?；谶@些實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出了可能的反應(yīng)機(jī)理：堿性條件下，氮雜環(huán)卡賓與醛形成富電子的Breslow中間體，去質(zhì)子化后，與酰胺類底物發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移，斷裂N-O鍵生成活潑的氮自由基物種，從而引發(fā)分子內(nèi)的1,5-HAT過程，得到相對穩(wěn)定的芐基自由基物種，其與Breslow中間體自由基物種完成自由基-自由基偶聯(lián)，得到目標(biāo)產(chǎn)物，同時氮雜環(huán)卡賓離去完成整個催化循環(huán)。綜上所述，李俊龍教授團(tuán)隊在前期工作基礎(chǔ)之上，將卡賓自由基催化與1,5-HAT反應(yīng)相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了對酰胺遠(yuǎn)端C(sp3)-H鍵的直接?；磻?yīng)。該反應(yīng)體系條件溫和，綠色高效，具有優(yōu)秀的底物普適性。此外，反應(yīng)的機(jī)理研究以及DFT計算闡明了反應(yīng)的決速步驟為N-O鍵的斷裂，初步的不對稱催化嘗試也為后續(xù)實(shí)現(xiàn)高立體選擇性反應(yīng)和手性卡賓催化劑的設(shè)計提供了重要參考。李俊龍，成都大學(xué)藥學(xué)院（四川抗菌素工業(yè)研究所）教授、特聘研究員。2013年博士畢業(yè)于四川大學(xué)，師從陳應(yīng)春教授。隨后，在洪堡獎學(xué)金資助下，赴德國明斯特大學(xué)有機(jī)化學(xué)研究所進(jìn)行博士后研究，師從著名化學(xué)家Frank Glorius教授。2015年5月加入成都大學(xué)獨(dú)立開展科研工作，主要利用優(yōu)勢催化體系著力構(gòu)建一系列具有潛在應(yīng)用價值的手性雜環(huán)骨架，同時側(cè)重發(fā)展一些新型的有機(jī)小分子活化策略。目前，以第一作者或通訊作者身份在Chem. Soc. Rev., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Chem. Sci., Green Chem., Org. Chem. Front., Org. Lett., Chem. Commun.等化學(xué)類國際主流學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表多項(xiàng)相關(guān)研究成果，以及獲得多項(xiàng)中國發(fā)明專利授權(quán)。獲得2019年度Thieme Chemistry Journals Award及Angewandte Chemie授予的“Top downloaded certification”證書，并利用手性合成技術(shù)參與榮獲2019年度四川省科技進(jìn)步一等獎。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202116629
