長期以來，實現(xiàn)匯聚合成策略一直是構(gòu)建復(fù)雜分子骨架的金標，該策略在相對簡化的合成路線中快速生成復(fù)雜結(jié)構(gòu)的化合物。傳統(tǒng)上，生物催化在實驗室匯聚合成中沒有發(fā)揮顯著作用，生物催化劑在匯聚策略中的應(yīng)用主要局限于手性片段的合成。雖然使用酶來實現(xiàn)匯聚合成方法是相對較新的新興方法，但將匯聚轉(zhuǎn)化的效率與通過生物催化實現(xiàn)的選擇性結(jié)合起來，為高效合成策略創(chuàng)造了新的機會。近期，University of Michigan Ann Arbor的Alison R. H. Narayan教授概述了匯聚轉(zhuǎn)化生物催化策略的最新進展，并深入了解了這些方法與小分子催化方法相比的優(yōu)勢。
圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
酶催化的精確性和效率推動了生物催化策略在學(xué)術(shù)和工業(yè)合成領(lǐng)域中的應(yīng)用。多步合成中使用的大多數(shù)生物催化反應(yīng)都集中在單個官能團的操作上，以獲得手性構(gòu)建塊或后期功能化反應(yīng)，利用酶合成活性藥物成分中的關(guān)鍵片段。
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醛縮酶是簡單構(gòu)建塊結(jié)合形成天然和非天然糖的強大催化劑，具有可編程的立體選擇性，可快速構(gòu)建復(fù)雜分子。此外，糖基轉(zhuǎn)移酶可以將不同復(fù)雜度的碳水化合物縫合在一起，通過形成糖苷鍵對復(fù)雜分子進行高度位置選擇性糖基化。抗HIV病毒藥物islatravir（18）的全合成就是這兩種轉(zhuǎn)化作用的一個極好的應(yīng)用。受細菌核苷酸補救途徑的啟發(fā)，默克公司和科德西斯公司設(shè)計了一種酶級聯(lián)反應(yīng)，一步將手性醛（14）轉(zhuǎn)化為非天然核苷islatravir。另一個例子是合成抗新冠病毒藥物molnupiravir（22），利用一種核苷磷酸化酶從核苷酸補救途徑合成非天然核苷。
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與糖苷鍵類似，酰胺鍵是生物系統(tǒng)中常見的共價鍵，廣泛存在于蛋白質(zhì)、肽和次級代謝產(chǎn)物中。作為在蛋白質(zhì)和肽的合成中進行迭代酰胺化反應(yīng)的復(fù)雜核糖體機制的替代方法，自然界已經(jīng)進化出一系列生物合成酶，在次級代謝產(chǎn)物的合成中進行聚合酰胺化反應(yīng)。這類酶主要由稱為酰胺鍵合成酶的連接酶組成。這些連接酶具有廣泛的底物范圍，可以識別廣泛的羧酸和胺。
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手性胺部分在藥物制劑中的廣泛使用，使得人們對開發(fā)用于立體選擇性胺化反應(yīng)的生物催化工具產(chǎn)生了濃厚的興趣。
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除了分子內(nèi)C-C鍵的形成，越來越多的生物催化劑能夠介導(dǎo)分子間的C?C鍵的形成。這些生物催化反應(yīng)的大多數(shù)包括由轉(zhuǎn)移酶催化的C-H官能團化反應(yīng)或由裂解酶催化的兩個小單元的聚合。
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類似Friedel?Crafts烷基化反應(yīng)，Diels?Alder反應(yīng)代表了每一位合成化學(xué)家的逆合成策略中的另一個經(jīng)典合成方法。人工Diels?Alder酶利用蛋白質(zhì)空腔中給定二烯和親二烯酮結(jié)合時提供的酸堿激活和立體控制進行不對稱環(huán)加成。
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自然界中氧化二聚反應(yīng)推測的機理涉及從含酚或吲哚的底物中提取氫原子，然后是自由基C?C偶合或加成反應(yīng)，通常與二芳基鍵的形成有關(guān)。相比之下，通過在酶活性位點的特定方向上模板化兩種底物，介導(dǎo)這些轉(zhuǎn)化的酶具有催化劑控制氧化偶聯(lián)反應(yīng)的位點和立體選擇性的優(yōu)勢。
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參考文獻：The Transformative Power of Biocatalysis in Convergent Synthesis
J. Am. Chem. Soc.
DOI: 10.1021/jacs.2c00224
原文作者：Lara E. Zetzsche, Suman Chakrabarty, and Alison R. H. Narayan*
