對映體純的非天然α-氨基酸類衍生物在藥物、生物和材料科學中承擔著最基本和非常重要的角色。此外，非天然的α-氨基酸類衍生物還可以作為手性催化劑或助劑應用于不對稱合成中。
經(jīng)典的不對稱Strecker合成可以得到非天然的α-氨基酸類衍生物，但是需要用到有毒的氰化物試劑，并且α-氨基腈的水解也需要苛刻的反應條件。隨后又發(fā)展了一系列高效的合成方法，例如脫氫氨基酸和α-亞胺酯的不對稱氫化、亞胺酯的對映選擇性親核加成、甘氨酸類衍生物通過相轉移催化實現(xiàn)烷基化以及卡賓對應選擇性地插入胺或酰胺的N-H鍵。
然而這些策略只能得到N上存在保護基團的，需要額外的脫保護步驟。如今只有少許能直接得到脫保護的α-氨基酸的催化合成策略。其中α-酮酸或α-酮酯的不對稱仿生氨基轉化是較為有效的策略，但是僅限于α-烷基取代的底物，α-芳基取代的底物在這一策略下不兼容。
從α-酮酸或酯出發(fā)，通過不對稱還原胺化反應得到脫保護的α-氨基酸類衍生物是非常理想的合成策略。但是有以下挑戰(zhàn)：1）α-酮酸及其衍生物，由于其不穩(wěn)定性可能在還原胺化過程中發(fā)生脫羧反應；2）與羧基相連的羰基，由于其親電性增強，可能發(fā)生酮的還原的競爭反應；3）得到了胺類產(chǎn)物，由于其強的配位能力，可能導致催化劑中毒或手性配體發(fā)生位移；4）胺類產(chǎn)物可能繼續(xù)作為胺化試劑導致過度烷基化。
本文，南方科技大學的張緒穆教授團隊發(fā)展了在釕催化下的不對稱還原胺化，直接得到了α-烷基或芳基取代的手性α-氨基酸類衍生物。當β位存在分支時，可以以高對映選擇性和高非對映選擇性得到含兩個立體中心的目標產(chǎn)物。
作者以1a為底物，對釕催化劑、手性配體、胺化試劑等反應條件進行了篩選。最后篩選出以Ru[(R)-DTBM-SegPhos](OAc)2做催化劑，NH4SA為胺化試劑，Ti(Oi-Pr)4做添加劑，在TFE中80℃下反應24 h可以以92%的產(chǎn)率，96%的ee值得到2a。
在最佳反應條件下，對底物進行了拓展。當芳基上的不同位置帶有給電子取代基時，都能以很好的產(chǎn)率和對映選擇性得到目標產(chǎn)物，但是鹵素原子和吸電子基團取代時，ee值有一定程度的下降。苯環(huán)上存在兩個取代基時，以及萘基都能兼容該反應策略。同時雜芳環(huán)噻吩基取代的底物也能參與反應，但是ee值有明顯的下降。
而當?shù)蠋в袃蓚€位阻更大的異丙基時，之前ee值不是很理想的底物，也能以很好的對映選擇性生成目標產(chǎn)物。此外作者還得到了許多有醫(yī)用價值的產(chǎn)物2ad-2af。然而二級胺類的底物在這一策略中的適用性不是很好。
對于生成烷基取代的α-氨基酸類衍生物，各類芐基取代和苯乙基、乙基、異丙基和叔丁基取代的底物都能以很好的產(chǎn)率和對映選擇性生成目標產(chǎn)物。而甲基取代的底物反應后得到的目標產(chǎn)物ee值有所下降。
更難得的是作者通過這一策略得到了對映體純的β-支鏈的α-氨基酸類衍生物，生成的目標產(chǎn)物有很高的非對映選擇性和對映選擇性。
為了證明該反應的實用性。作者做了半克級反應，以86%的產(chǎn)率和95%的ee值得到了2a。2a經(jīng)過水解和保護得到了關鍵藥物中間6。還通過2a生成了手性催化劑7。此外，作者將2ah也進行了一系列的轉化。
總之，本文發(fā)展了釕催化下的不對稱還原胺化，直接生成了脫保護的α-氨基酸類衍生物，具有很好的原子經(jīng)濟性。該反應有很高的對映選擇性，當β-位存在支鏈時，也能以很高的對映選擇性和非對映選擇性得到目標產(chǎn)物。此外，該策略也有很大的潛在應用價值。
Highly Enantioselective Synthesisof N-Unprotected Unnatural α-Amino Acid Derivativesby Ruthenium-CatalyzedDirect Asymmetric Reductive Amination
10.1002/anie.202202552
