多取代丙烯酰胺（multisubstituted acrylamides）結(jié)構(gòu)單元廣泛地存在于天然產(chǎn)物與藥物分子之中，也是一類重要的合成中間體。目前已知的合成方法包括Horner–Wadsworth–Emmons烯基化反應(yīng)、丙炔酰胺雙官能團(tuán)化、鹵代烯烴氨甲酰化等，然而這些方法都有一定的局限性，如順/反選擇性差、引入的官能團(tuán)范圍狹窄和合成前體結(jié)構(gòu)復(fù)雜等。開發(fā)一種從簡單底物出發(fā)，高效、模塊化合成多取代丙烯酰胺的方法具有重要的意義。
近年來，芝加哥大學(xué)化學(xué)系董廣彬課題組發(fā)展了一系列基于鈀/降冰片烯（Pd/NBE）協(xié)同催化，對芳香苯環(huán)和雜環(huán)進(jìn)行官能團(tuán)化的方法學(xué)（Chem. Rev. 2019, 119, 7478），并成功將這一策略拓展到了非芳香的烯烴體系，實現(xiàn)了烯烴碳?xì)滏I的烷基化（Nat. Chem. 2019, 11, 1106），芳基化（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 2715）和胺基化（Science, 2021, 374, 734）等反應(yīng)。在這些前期工作的基礎(chǔ)上，他們將簡單的羰基化合物轉(zhuǎn)化為烯基三氟甲磺酸酯中間體，然后通過Pd/NBE協(xié)同催化體系，成功實現(xiàn)了α-氨甲?；?ipso-官能團(tuán)化反應(yīng)，從而實現(xiàn)了多取代丙烯酰胺的高效制備（一鍋或者兩步）。 在條件篩選過程中，作者發(fā)現(xiàn)NBE共催化劑C2位置的酰胺取代基對反應(yīng)的效率和選擇性都有很大的影響。作者通過對酰胺取代基系統(tǒng)性的篩選，發(fā)現(xiàn)了由大位阻的2,4-二甲基-3-戊胺衍生的NBE共催化劑能很好地抑制原位Heck以及自身偶聯(lián)等副反應(yīng)。在最優(yōu)條件下，作者對胺基酰氯、烯烴和烯基三氟甲磺酸酯底物的適用范圍進(jìn)行了考察。結(jié)果表明，該反應(yīng)對許多羰基化合物衍生出的底物都有較好的結(jié)果，并且對天然產(chǎn)物衍生物也有很好的兼容性。不同類型的胺基酰氯和烯烴也能反應(yīng)，高效模塊化合成各種類型的多取代丙烯酰胺。 除了原位烯基化之外，作者通過選擇不同的試劑和條件，模塊化地在原位引入多類型取代基，包括了氫、炔基、芳基和烷基等。還可以通過串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，一步生成復(fù)雜的環(huán)系結(jié)構(gòu)，極大地豐富了丙烯酰胺產(chǎn)物的多樣性。 在該工作中，董廣彬教授團(tuán)隊利用鈀/降冰片烯協(xié)同催化活化烯烴的碳?xì)滏I，成功實現(xiàn)了烯基三氟甲磺酸酯α-氨甲酰化/ipso-官能團(tuán)化反應(yīng)。該反應(yīng)為構(gòu)筑多取代丙烯酰胺結(jié)構(gòu)提供了一種簡潔高效的方法。 論文信息 Rapid Access to Multisubstituted Acrylamides from Cyclic Ketones via Palladium/Norbornene Cooperative Catalysis Dr. Zhao Wu, Prof.?Dr. Guangbin Dong Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202201239
