手性氮雜芳香骨架廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物分子、功能材料分子中。因此，該類分子的不對稱合成具有重要的研究意義。過渡金屬催化的不對稱烯丙基取代是合成手性分子的一種重要方法。然而，多取代氮雜芳香化合物由于芐位氫原子酸性較弱（pKa一般大于25），作為一類“硬”親核試劑，其不對稱烯丙基取代反應(yīng)極具挑戰(zhàn)。
Trost課題組利用2-甲基吡啶衍生物中氮原子與Lewis酸（BF3?OEt2）配位增加芐位氫原子的酸性。該配合物在強堿條件下易于形成較“軟”的親核試劑，并參與鈀催化的不對稱烯丙基取代反應(yīng)。游書力課題組也使用類似策略實現(xiàn)了銥催化2-甲基吡啶衍生物的芐位不對稱烯丙基取代反應(yīng)。但是該策略需要在反應(yīng)前后引入和脫除BF3活化基團，增加了實驗操作的復(fù)雜性。此外，這種策略適用的氮雜芳香化合物類型還比較有限。
為了解決這一問題，游書力課題組發(fā)現(xiàn)，多類甲基氮雜芳香化合物（包括2-甲基噻唑、噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、異喹啉和吡啶等）可以在Knochel試劑（TMPZnBr?LiBr）存在下現(xiàn)場生成相應(yīng)的芐位親核試劑，從而參與銥催化不對稱烯丙基取代反應(yīng)。該反應(yīng)不需要預(yù)先制備親核試劑，簡化了實驗操作；并且極大地拓展了烯丙基取代中親核試劑的范圍。 此外，研究人員通過核磁實驗等機理研究推測，TMPZnBr?LiBr與2-甲基吡啶形成的親核試劑具有“芐基鋅”結(jié)構(gòu)，而非文獻中推測的去芳構(gòu)化的“烯胺負(fù)離子”結(jié)構(gòu)。TMPZnBr?LiBr起到與氮原子配位和攫質(zhì)子的雙重作用。 在這項工作中，游書力課題組發(fā)展了銥催化多類氮雜芳香化合物的芐位不對稱烯丙基取代反應(yīng)。該反應(yīng)使用TMPZnBr?LiBr作為堿，現(xiàn)場生成芐位親核試劑參與反應(yīng)，對多類底物均能夠取得優(yōu)秀的收率和手性控制。反應(yīng)中關(guān)鍵的芐位親核試劑的結(jié)構(gòu)也通過核磁實驗進行了表征。這一策略有望應(yīng)用于更多芐基烯丙基取代反應(yīng)，并為具有類似結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物及生物活性分子合成提供了高效方法。 論文信息 Iridium-Catalyzed Asymmetric Allylic Substitution of Methyl Azaarenes Dr. Xi-Jia Liu, Wen-Yun Zhang, Prof.?Dr. Chao Zheng, Prof.?Dr. Shu-Li You Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202200164
