手性吲哚啉化合物結構廣泛存在于天然產物、生物活性分子和藥物分子中。由于反應物廣泛易得并且產物易于分離，吲哚化合物的不對稱氫化反應是構筑該類化合物最為直接有效的方法之一。與1H-吲哚相比，3H-吲哚化合物的不對稱氫化反應研究十分有限，僅有兩例報道展現(xiàn)出良好的對映選擇性和一定的普適性（超過90%ee，3個以上實例）。然而，已知反應體系存在著條件苛刻，官能團兼容性受限等問題，在一定程度上制約了該反應在有機合成中的廣泛應用。
由于可持續(xù)化學發(fā)展的需求，一系列高效的新型手性豐產金屬催化劑（鐵、鈷和鎳等）相繼被發(fā)展出來，并成功地應用于不對稱氫化反應中。然而，在該類反應中手性錳催化劑的相關研究還處于初級階段，目前基本上僅局限于羰基類化合物的不對稱氫化反應。2021年，清華大學劉強課題組發(fā)展了一類新型手性錳催化劑并實現(xiàn)了喹啉類化合物的不對稱氫化反應（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 5108.）。在前期研究的基礎上，他們通過對手性錳催化劑的進一步結構優(yōu)化，高效地實現(xiàn)了多取代3H-吲哚的不對稱氫化反應，催化劑轉化數(shù)高達7萬以上，是目前為止豐產金屬催化不對稱氫化反應的最高記錄（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, anie.202202814.）。該催化體系可以直接氫化未經活化的3H-吲哚底物，從而良好地兼容吡啶等強堿性及強配位性官能團。已知的貴金屬釕催化體系則需要通過質子化過程對3H-吲哚進行活化才能發(fā)生氫化反應，因此尚不能兼容上述對質子酸敏感的官能團。 選取含有吡啶基的3H-吲哚作為模型底物，與文獻報道在該類反應中表現(xiàn)最為優(yōu)異的釕催化體系進行對比，結果表明：在釕催化體系中，堿性基團的存在阻礙了高活性質子化亞胺中間體的形成，從而使得該類底物完全沒有反應活性。與之相比，在錳催化體系中氫化過程不依賴于對底物的質子化，從而有效地改善了反應體系的官能團兼容性，并最終在模型反應中展現(xiàn)出優(yōu)異的催化活性和對映選擇性（96%產率，97% ee）。在最優(yōu)條件下，對一系列2位烷基、芳基取代3H-吲哚底物的適用性進行了考察，結果表明：酯基、碳碳雙鍵和三鍵等可被還原的基團均可以被很好地兼容，含其它取代基（如芐基、長鏈烷基、環(huán)烷基以及雜環(huán)等）的底物也都可以順利地進行反應，以良好的產率和優(yōu)異的ee值獲得相應的手性吲哚啉衍生物。 對于3位含季碳中心的外消旋吲哚底物，該催化體系可以對不同異構體進行有效的手性識別，高效地實現(xiàn)動力學拆分過程，以高對映選擇性同時獲得含季碳手性中心的吲哚啉產物和吲哚底物，為該類重要的手性骨架提供了一種簡潔、高效的合成方法。 綜上所述，劉強課題組利用所發(fā)展的新型手性錳催化劑實現(xiàn)了3H吲哚類衍生物的高效、高對映選擇性不對稱氫化反應， 催化劑轉化數(shù)高達72350，是迄今為止豐產金屬催化不對稱氫化反應的最高記錄。錳催化體系的反應機制不同于已知的貴金屬催化體系，從而突破了該類反應難以兼容強堿性及配位性基團的局限，彰顯了豐產金屬催化的獨特優(yōu)勢和應用潛力。本項工作顯著拓展了錳催化不對稱氫化反應的適用范圍，為進一步發(fā)展超高效手性豐產金屬催化劑奠定了重要的基礎。 論文信息 Manganese-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of 3H-Indoles Chenguang Liu,Mingyang Wang,Yihan Xu,Dr. Yibiao Li,Prof.?Dr. Qiang Liu Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202202814
