催化轉(zhuǎn)化在現(xiàn)代化學中是一種必不可少的方法，特別是在單個合成序列中組合實現(xiàn)多個催化轉(zhuǎn)化。盡管這種方法有許多潛在優(yōu)勢，但設(shè)計多催化過程仍帶來了一些挑戰(zhàn)，其中最具挑戰(zhàn)性是反應(yīng)組分的相容性。催化劑、底物、形成的中間體和產(chǎn)物以及其他試劑必須具有協(xié)同作用，才能實現(xiàn)有效的過程。近年來，過渡金屬催化劑與有機催化劑的結(jié)合取得了重大進展，并開發(fā)了一系列有效的方案。這些過程之間的區(qū)別可以根據(jù)用于轉(zhuǎn)換基底的激活模式來確定。協(xié)同催化代表了其中一種模式，依賴于各自催化劑同時激活底物內(nèi)的兩個獨立官能團。
在過去的二十年中，對映體純叔胺路易斯堿已被證明是合成手性積木的有效催化劑。在這一領(lǐng)域，異硫脲催化劑已通過利用酰基銨、α，β-不飽和?；焙虲(1)烯酸銨中間體的反應(yīng)性得到廣泛開發(fā)。近年來，利用異硫脲和過渡金屬開發(fā)合作催化程序已成為一個熱門的研究領(lǐng)域。這些方法通常使用C(1)烯醇化銨中間體，由電子效率高的芳基酯生成，使用原位釋放的芳氧基促進催化循環(huán)。這些催化生成的親核試劑已與鈀、銥和銅衍生的親電試劑結(jié)合，分別由Snaddon、Hartwig和Gong的工作證明(圖1A)。
異硫脲和鈀催化劑的組合也被用于促進串聯(lián)烯丙基胺化/[2,3]-sigmatropic重排，而協(xié)同釕和異硫脲催化劑被用于促進仲醇的DKR。在這些過程中，通過異硫脲與過渡金屬共催化劑的配位成功避免了催化劑失活，但觀察到與金的不可逆結(jié)合，產(chǎn)生了可分離的手性Au I和Au III異硫脲配合物。
在鈀催化轉(zhuǎn)化的潛在底物中，乙烯基環(huán)丙烷(VCPs)參與(3+2)環(huán)加成反應(yīng)已被廣泛探索，尤其是自Tsuji及其同事的開創(chuàng)性工作以后更是吸引了科學家們的廣泛關(guān)注。Trost及其同事報道了該轉(zhuǎn)化的第一個催化對映選擇性變體，使用阿茲內(nèi)酯衍生的Michael受體作為反應(yīng)伙伴和手性膦配體誘導不對稱性。此后，人們開發(fā)了一系列變體，包括硝基烯烴、α、β-不飽和酮酯和亞胺、活性吲哚和苯并呋喃，以及用作Michael受體的未取代丙烯酸酯，使用簡單的α、β-不飽和酯目前代表了廣泛接受的限制。Vitale、 J?rgensen、 Wang和Rios的詳細說明了鈀和仲胺催化劑的合作使用，以促進VCP開環(huán)和與烯丙基的正式(3+2)環(huán)加成反應(yīng)(圖1B)，手性有機催化劑-1負責對映體誘導。基于這些先例，近日，來自圣安德魯斯大學的Smith教授課題組證明了利用α，β-不飽和?；@中間體與鈀催化的乙烯基環(huán)丙烷開環(huán)相結(jié)合來促進α，β-不飽和酯的對映選擇性形式(3+2)環(huán)加成的可行性(圖1C)。在這種情況下，將從VCP生成兩性離子鈀π-烯丙基中間體，α，β-不飽和?；@中間體通過異硫脲催化劑與α，β不飽和芳酯的N-酰化制備，分子間的(3+2)環(huán)加成，然后是芳氧基催化劑的轉(zhuǎn)換，提供所需的環(huán)戊烷產(chǎn)品。
作者首先二氰基取代的乙烯基環(huán)丙烷2和β-CF3取代的α，β-不飽和對硝基苯酯3在室溫下用(2S，3R)-hyperBTM 5和Pd(PPh3)4在CH2Cl2中進行反應(yīng)（表1）。環(huán)戊烷4是兩種非對映異構(gòu)體（67:33 dr）的不可分離混合物，對映選擇性低（58:42 er，條目1），產(chǎn)率為59%。作者對溶劑，催化劑，等條件進行了篩選。作者還研究了異硫脲（2S，3R）-5作為其HCl鹽的使用（條目10）。與使用游離堿（條目4）相比，觀察到立體選擇性顯著提高，表明鹽添加劑在這一協(xié)同過程中發(fā)揮了重要作用。進一步研究了鹽添加劑（20-30 mol%）對反應(yīng)立體選擇性的影響，并用（R）-BTM 6代替了傳統(tǒng)的鹽添加劑(S)-TM·HCl 7。無論陽離子（條目11-14）的性質(zhì)如何，含鹵化物離子的鹽都會產(chǎn)生較高的非對映選擇性，LiCl是最佳選擇。為了證明所開發(fā)的協(xié)同催化過程的實用性，該反應(yīng)在克級進行，以78%的分離產(chǎn)率得到環(huán)戊烷4（1.49 g），并具有良好的非對映體和對映體選擇性（95:5 dr，93:7 er）。
在確定最佳協(xié)同催化條件后，通過改變α、β-不飽和酯以及VCP反應(yīng)組分（表2），研究了該方案的通用性。在完成催化過程后，通過添加MeOH和DMAP進行額外的原位衍生，以得到相應(yīng)的甲酯產(chǎn)品，因為通常證明這些產(chǎn)品比相應(yīng)的PNP酯更穩(wěn)定。與藥物相關(guān)的二氟膦酸基團CF2P(O)(OEt)231也可以耐受，盡管用MeOH衍生和純化很困難，以中等產(chǎn)率得到11，>95:5 dr，但對映選擇性降低（81:19 er）。
該方法的局限性表明，當R2=Me時，觀察到產(chǎn)品收率和對映體控制降低（94:6 dr，73:27 er），而當R2=Ar時，未獲得到任何產(chǎn)物，都是原料。接下來探討了VCP反應(yīng)組分的變化，使用1,3吲哚二酮取代的VCP，螺環(huán)產(chǎn)物19的產(chǎn)率適中，為40%，但具有良好的立體選擇性（68:32 dr，89:11 er）。
然后使用順丁烯二酸酯和CF3取代的a，b-不飽和PNP酯衍生物22和23(方案1)，研究了烯烴構(gòu)型對產(chǎn)物收率和立體選擇性的影響。在這兩種情況下，當使用(Z)-烯酸酯時，相應(yīng)的環(huán)戊烷產(chǎn)物12和8以高dr值和與(E)-烯酸酯相同的對映體系列獲得，但er降低(分別為91：9 er和86：14 er)。作者根據(jù)觀察到烯烴構(gòu)型對立體化學結(jié)果的影響和相關(guān)文獻的查閱，進行了一系列控制反應(yīng)來探測烯酸酯異構(gòu)化。反應(yīng)監(jiān)測表明，添加BTM6(20mol%)或NBu4OPNP(1當量)，(Z)-馬來酸22異構(gòu)化相對較慢，24小時后分別得到13：87和53：47的(Z)：(E)-烯酸酯混合物，但表明異構(gòu)化是可行的。(Z)-馬來酸22用BTM6(20mol%)和NBu4OPNP(1當量)處理。導致快速異構(gòu)化，在2小時內(nèi)得到3：97的(Z)：(E)-烯醇酸酯混合物。為了證明PNP酯功能的關(guān)鍵作用，對照反應(yīng)表明，馬來酸二乙酯與BTM 6(20mol%)或NBu4OPNP(1當量)或兩者同時處理，24小時后沒有異構(gòu)化。進一步的研究使用19F{1H}核磁共振譜來監(jiān)測(Z)-CF3取代酯23在BTM6(20mol%)處理后的原位異構(gòu)化。觀察到快速異構(gòu)化在1小時內(nèi)生成14：86的(Z)：(E)-烯醇酸酯混合物，但使用該技術(shù)無法檢測到中間體。綜上所述，這些觀察結(jié)果與這種異構(gòu)化過程的可能機制是一致的，該異構(gòu)化過程涉及(R)-BTM 6與(Z)-22或(Z)-23的初始N-酰化反應(yīng)，以得到相應(yīng)的a，b-不飽和?；@離子對25。隨后對硝基苯酚(或潛在的(R)-BTM6)的可逆共軛加成，隨后的鍵旋轉(zhuǎn)和消除，將導致熱力學上有利的(E)-烯酸酯。
作者接下來對反應(yīng)產(chǎn)物進行了轉(zhuǎn)化以表現(xiàn)其實用價值。
作者基于對鈀π-烯丙基和α，β-不飽和?；@催化的理解，提出了以下機理（方案3）。
本文描述了α，β-不飽和酰基銨中間體在雙協(xié)同催化過程中的首次應(yīng)用。在催化Pd(PPh3)4 (5 mol%)和(R)-BTM 6（20 mol%）存在下，乙烯基環(huán)丙烷和α，β-不飽和對硝基苯酯的同時活化有助于分子間的（3+2）環(huán)加成反應(yīng)生成官能團化環(huán)戊烷。添加LiCl（30 mol%）對于高非對映選擇性和對映選擇性至關(guān)重要。α，β-不飽和酯中的β-吸電子取代基是實現(xiàn)最佳反應(yīng)性所必需的，這使得當前的方法與現(xiàn)有的對映選擇性過程相輔相成。
DOI：10.1002/anie.202202621
