手性藥物已經(jīng)成為藥物設(shè)計(jì)、發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)的一個(gè)重要主題。手性藥物的對(duì)映體可以導(dǎo)致活性的明顯差異。在藥物分子中引入氟原子可以產(chǎn)生了獨(dú)特的氟效應(yīng)以及特殊生物活性，因此已成為藥物研發(fā)中優(yōu)化藥物的有力策略。由于缺乏不對(duì)稱構(gòu)建此類化合物的有效方法，與藥物研究中的氟化或氟烷基化芳烴相比，光學(xué)活性含氟烷烴的用途探索較少。目前，合成手性脂肪族氟化物的方法主要有氟化（C–F鍵形成）以及三氟甲基化，但是構(gòu)建CF3取代的立體碳時(shí)通常需要使用氧化/腐蝕性親電三氟甲基源（Togni、Umemoto試劑等）。目前還沒(méi)有一種通用的、高效的策略來(lái)合成含有手性CF3取代碳中心的富含對(duì)映體的烷烴，進(jìn)一步阻礙了含氟手性藥物的“多樣性導(dǎo)向”合成。
光學(xué)活性的帶有相鄰立體中心的β-甲醇長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是一種關(guān)鍵結(jié)構(gòu)元素，廣泛存在于各種生物活性天然產(chǎn)物和藥物中（圖1A）。因此，人們致力于開(kāi)發(fā)不對(duì)稱合成此類醇的有效方法。這些合成工作已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，可分為通過(guò)使用手性助劑修飾或手性酮衍生有機(jī)金屬試劑對(duì)醛進(jìn)行對(duì)映選擇性加成的不對(duì)稱羥醛縮合和手性助劑控制的不對(duì)稱烷基化，然后進(jìn)行CBS還原（圖1B）。值得注意的是，到目前為止，對(duì)于具有相鄰立體中心的β-三氟甲基醇的對(duì)映選擇性合成，還缺乏通用的方法。
考慮到一個(gè)更具空間位阻的三氟甲基可以有效地控制手性α-三氟甲基酮的非對(duì)映選擇性還原，假設(shè)通過(guò)不對(duì)稱構(gòu)建手性酮，然后還原制備具有連續(xù)立體中心的β-三氟甲基醇（圖1C）。然而，由于酸性的α-氫原子，酮-烯醇互變異構(gòu)可能會(huì)通過(guò)傳統(tǒng)的親電或自由基三氟甲基化使此類三氟甲基酮通常以外消旋或?qū)τ尺x擇性差的形式存在（圖1D）。為了克服外消旋化尚未解決的問(wèn)題，作者從C–C鍵的戰(zhàn)略性斷開(kāi)中入手，從而在中性條件下實(shí)現(xiàn)酰氯和三氟烷基鹵化物的還原性交叉偶聯(lián)，使α-三氟甲基酮的不對(duì)稱結(jié)構(gòu)能夠進(jìn)一步立體選擇性組裝高度取代的β-三氟甲基醇（圖1C）。
為了解決含CF3的酮和醇的對(duì)映選擇性合成的問(wèn)題和挑戰(zhàn)，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)王細(xì)勝教授課題組發(fā)展了鎳催化的酰氯不對(duì)稱還原交叉偶聯(lián)三氟烷基化反應(yīng)，用于對(duì)映體富集的α-三氟甲基化酮的多種合成（圖1E）。這些α-三氟甲基化酮通過(guò)還原可以產(chǎn)生具有相鄰立體中心的β-三氟甲基醇。這兩種轉(zhuǎn)化均具有良好的立體化學(xué)控制，良好的官能團(tuán)兼容性，從而實(shí)現(xiàn)生物活性復(fù)合物分子的高效后期不對(duì)稱三氟烷基化。鑒于光學(xué)活性的β-甲醇具有相鄰的立體中心，已成為各種生物活性分子中的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，這種新方法提供了一種容易獲得含CF3的手性藥物類似物的有效途徑。
圖1
作者首先進(jìn)行了條件優(yōu)化。以2-萘酰氯（1a）作為底物，外消旋三氟甲基化烷基溴（2a）作為三氟烷基化試劑，NiCl2·DME（10 mol%）作催化劑，Mn作為還原劑，對(duì)手性配體進(jìn)行優(yōu)化（圖2）。通過(guò)對(duì)配體，催化劑，反應(yīng)溶劑的優(yōu)化，確定了最佳反應(yīng)條件。以NiCl2·DME（10 mol%）作催化劑，Mn作為還原劑，新開(kāi)發(fā)的菲-甲基雙惡唑啉L11作為手性配體，1,4-二氧六環(huán)作反應(yīng)溶劑可以以90%和95%的分離產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。
圖2
接著作者進(jìn)行了底物普適性考察（圖3）。一系列芳酰氯與三氟烷基溴化物不對(duì)稱交叉偶聯(lián)的催化體系相容性良好。除了稠環(huán)衍生物，如萘酰氯，苯甲酰氯也順利三氟烷基化，得到所需的手性酮。接著研究了苯環(huán)上的取代基效應(yīng)，甲基、正丙基、叔丁基和甲氧基等給電子基團(tuán)以及氟和酯等吸電子基團(tuán)都可以很好地耐受。雖然芳酰氯苯環(huán)上的間取代基和對(duì)位取代基提供了優(yōu)異的對(duì)映選擇性（94–97%ee）和高產(chǎn)率，但鄰甲基化苯甲酰氯以中等產(chǎn)率提供了相應(yīng)的手性酮。事實(shí)上，三氟烷基酮的ee值下降也表明在反應(yīng)體系或制備過(guò)程中確實(shí)存在外消旋化過(guò)程。同時(shí)，3,5-二取代苯基酰氯在這種不對(duì)稱催化體系下也表現(xiàn)良好。此外，含有呋喃和噻吩等雜芳烴的芳基酰氯也可以發(fā)生反應(yīng)。然而，一些雜環(huán)化合物，如2-噻吩甲酰氯、3-噻吩甲酰氯、2-呋喃甲酰氯和3-呋喃甲酰氯，在該體系中表現(xiàn)出非常低的反應(yīng)性。
其次，作者探索了三氟烷基化試劑的范圍。含有簡(jiǎn)單烷基鏈且不含任何雜原子的三氟烷基溴在該催化體系中可以很好地耐受，包括最簡(jiǎn)單的甲基、六元或11元長(zhǎng)鏈烷基和環(huán)己基甲基。值得注意的是，在烷基鏈上安裝有末端氯基或?qū)妆交撬峄娜榛逡簿哂辛己玫哪褪苄?，具有高收率和?yōu)良的96–97%ee，為進(jìn)一步衍生各種手性三氟甲基化合物提供了巨大潛力。此外芳基環(huán)上的給電子基團(tuán)（如甲氧基）和吸電子基團(tuán)（如氯）與這種不對(duì)稱轉(zhuǎn)化很好地相容，產(chǎn)率高達(dá)92–95%。不僅是簡(jiǎn)單的芳烴，而且雜環(huán)芳烴衍生的三氟烷基溴化物以中等至良好的產(chǎn)率（55–73%）得到了目標(biāo)化合物，具有優(yōu)異的穩(wěn)定性對(duì)映選擇性（90-95%ee）。各種生物活性分子的衍生物也可以順利發(fā)生不對(duì)稱修飾，例如萘普生，（S）-布洛芬，吉非羅齊，異西帕克，非布索坦和維生素E。
圖3
基于不對(duì)稱還原三氟烷基化反應(yīng)的建立，作者尋求開(kāi)發(fā)一種簡(jiǎn)便的方法，用于構(gòu)建具有連續(xù)立體中心的β-三氟甲基醇（圖4）。通過(guò)NaBH4還原手性酮可以順利地以高產(chǎn)率和對(duì)映選擇性提供所需的醇，并具有優(yōu)異的非對(duì)映選擇性控制（在所有情況下均>20:1），這與手性α-三氟甲基化酮的構(gòu)建相結(jié)合，最終以兩步一鍋法快速生產(chǎn)手性β-三氟甲基醇。
圖4
綜上所述，作者開(kāi)發(fā)了一種通用且高效的鎳催化酰基氯化物的還原交叉偶聯(lián)三氟烷基化反應(yīng)，用于多種手性α-三氟甲基化酮的合成，該酮可以直接轉(zhuǎn)化為具有相鄰立體中心的β-三氟甲基醇，只需一鍋法簡(jiǎn)單還原即可。該方案具有較高的催化活性和對(duì)映選擇性、溫和的條件和良好的官能團(tuán)相容性，能夠?qū)崿F(xiàn)生物活性復(fù)合物分子的高效后期不對(duì)稱三氟烷基化。因此，這種轉(zhuǎn)化可以實(shí)現(xiàn)含有CF3的手性類似物轉(zhuǎn)化為具有生物功能的β-甲醇，并為其提供了新的合成策略。
EnantioselectiveSynthesis of Secondary β-Trifluoromethyl Alcohols via CatalyticAsymmetric Reductive Trifluoroalkylation and Diastereoselective Reduction.
Bing-Bing Wu, Jie Xu, Kang-Jie Bian, Qian Gao, and Xi-ShengWang*.
J. Am. Chem. Soc. 2022, 10.1021/jacs.2c01422
