近年來，基于炔酰胺的不對稱催化反應(yīng)受到越來越多的研究關(guān)注。其中，絕大部分不對稱催化炔酰胺的反應(yīng)構(gòu)建的是中心手性化合物且需要使用過渡金屬催化劑。通過阻旋作用產(chǎn)生的軸手性是手性中很重要的一部分，相應(yīng)的軸手性化合物可作為不對稱催化反應(yīng)的有機催化劑或金屬的配體。目前，不對稱催化炔酰胺合成軸手性化合物盡管已有幾例報道，但是這些反應(yīng)均需要使用貴金屬催化劑且只能獲得中等對映選擇性。因此，發(fā)展新型非金屬催化炔酰胺構(gòu)建高對映選擇性的軸手性分子備受期待。
近日，葉龍武教授課題組基于先前課題組有關(guān)手性Br?nsted酸催化炔酰胺的去芳構(gòu)化反應(yīng)（Nat. Chem. 2021, 13, 1093）和動力學(xué)拆分反應(yīng)（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 27164; Nat. Commun. 2019, 10, 3234）的研究基礎(chǔ)，以手性磷酸作為催化劑，成功實現(xiàn)了手性磷酸催化炔酰胺阻旋選擇性5-endo-dig環(huán)化反應(yīng)合成軸手性吲哚化合物（圖1c）。
圖1. 不對稱催化合成軸手性吲哚化合物 圖2. 底物拓展 圖3. 底物拓展表二 圖4. 軸手性吲哚衍生物合成與應(yīng)用 圖 5. 反應(yīng)機理 圖 6. 手性控制模型 在最優(yōu)條件下，作者對底物適用范圍進行了探究。對于不同的電子效應(yīng)和位阻效應(yīng)的底物，該反應(yīng)都可以很好的兼容，以優(yōu)異的產(chǎn)率和對映選擇性構(gòu)建軸手性吲哚化合物（圖 2、3）。值得指出的是，對于其他大位阻取代的底物也可以以中等到良好的對映選擇性得到相應(yīng)的產(chǎn)物。此外，軸手性吲哚產(chǎn)物2x與2aa通過一次重結(jié)晶就可以得到優(yōu)異er值的產(chǎn)物（圖 3）。以上結(jié)果說明該反應(yīng)具有較為廣泛的底物普適性。 為了檢驗該軸手性吲哚化合物的實用性，作者分別從高對映選擇性的產(chǎn)物2x與2aa出發(fā)，通過簡單的化學(xué)轉(zhuǎn)化分別得到相應(yīng)的硫脲化合物3g和膦化合物3j，并且er值在這兩個過程中均完全保留。由圖4可見，這兩個化合物可分別作為有機催化劑和鈀的手性配體實現(xiàn)不對稱催化反應(yīng)。這說明基于該軸手性吲哚骨架的化合物在不對稱催化反應(yīng)中具有一定應(yīng)用前景。 作者設(shè)計了質(zhì)譜實驗，進一步探究了該反應(yīng)的機理。結(jié)合理論計算、前期研究工作結(jié)果，作者提出了基于烯胺中間體的反應(yīng)機理，并以生成化合物2b為例給出催化循環(huán)圖（圖5）。首先，手性磷酸和炔酰胺1b反應(yīng)得到烯胺中間體5。此時，由于環(huán)化過程中磷酸的環(huán)己基與叔丁基的位阻作用導(dǎo)致對映異構(gòu)過渡態(tài)TS6的能壘低于TS10（圖6），所以將發(fā)生對映選擇性地環(huán)化過程，隨后質(zhì)子轉(zhuǎn)移得到高對映選擇性的目標(biāo)產(chǎn)物。值得一提的是，中間體5可以通過質(zhì)譜捕捉到。 綜上所述，該工作利用手性磷酸與炔酰胺反應(yīng)生成烯胺中間體，隨后發(fā)生阻旋選擇性環(huán)化反應(yīng)。溫和條件下，原子經(jīng)濟性和高對映選擇性地合成了軸手性吲哚化合物。實現(xiàn)了首例非金屬催化炔酰胺合成軸手性化合物。并系統(tǒng)地進行了機理和立體控制的研究。此外，基于該軸手性吲哚骨架在不對稱催化領(lǐng)域具有一定的應(yīng)用前景。 論文信息 Synthesis of Axially Chiral N-Arylindoles via Atroposelective Cyclization of Ynamides Catalyzed by Chiral Br?nsted Acids Ze-Shu Wang, Lu-Jing Zhu, Cui-Ting Li, Bin-Yang Liu, Prof.?Dr. Xin Hong, Prof.?Dr. Long-Wu Ye 文章的第一作者是廈門大學(xué)的2021屆博士生王澤樹和浙江大學(xué)的碩士生朱路靜。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202201436
