手性α-(雜)芳基伯胺是許多藥物和天然產(chǎn)物的核心骨架和常用的合成砌塊，在藥物研發(fā)領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價(jià)值。α-(雜)芳基酮的直接不對(duì)稱還原胺化是合成該類化合物最直接的方法。然而，雜原子的配位效應(yīng)和雜芳環(huán)的不穩(wěn)定性，使該方法極具挑戰(zhàn)性。生物催化法是解決上述問題的有效途徑，但仍鮮有報(bào)道。
近日，河北工業(yè)大學(xué)劉運(yùn)亭副教授和姜艷軍教授所帶團(tuán)隊(duì)在該領(lǐng)域取得了突破。作者通過酶分子挖掘與改造，獲得了活性高且底物譜廣的胺脫氫酶突變體（Ja-AmDH），實(shí)現(xiàn)了酶催化α-(雜)芳基烷基酮的直接不對(duì)稱還原胺化，并應(yīng)用于藥物分子和手性配體關(guān)鍵中間體的高效不對(duì)稱合成，為手性α-(雜)芳基伯胺的高效不對(duì)稱合成提供了一種簡(jiǎn)便的方法。
作者通過基因挖掘獲得了一個(gè)來源于Jeotgalicoccus aerolatus的胺脫氫酶，并分析了酶分子的氨基酸序列。為進(jìn)一步提高酶的活性和對(duì)α-雜芳酮的底物特異性，作者基于理性設(shè)計(jì)對(duì)酶分子進(jìn)行定點(diǎn)突變改造，擴(kuò)大了活性口袋并增加了底物入口的疏水性，從而構(gòu)建了多個(gè)有益突變體。其中，最優(yōu)突變體Ja-AmDH-M33 (K67S/N260L/E113V/V291G) 對(duì)吡啶、噻吩、呋喃、噻唑、嘧啶等取代的α-雜芳基烷基酮具有優(yōu)異的催化活性和對(duì)映選擇性（>99% ee），對(duì)烷基位阻較大的底物也表現(xiàn)出非常理想的催化性能。
最后，作者通過條件優(yōu)化實(shí)現(xiàn)了多個(gè)藥物分子和手性配體關(guān)鍵中間體的規(guī)?；苽洹５孜餄舛仍?000 mM時(shí)，胺脫氫酶仍具有較好的催化活性，該條件下TON高達(dá)15000。因此，該胺脫氫酶在合成化學(xué)和藥物研發(fā)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用潛力。
論文信息
Direct Asymmetric Reductive Amination of Alkyl (Hetero)Aryl Ketones by an Engineered Amine Dehydrogenase
Weixi Kong, Dr. Yunting Liu, Chen Huang, Liya Zhou, Jing Gao, Prof. Nicholas J. Turner, Prof.?Dr. Yanjun Jiang
文章第一作者是河北工業(yè)大學(xué)化工學(xué)院孔維茜博士，通訊作者是河北工業(yè)大學(xué)劉運(yùn)亭副教授和姜艷軍教授。
Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202202264
