論文DOI：10.1038/s41467-022-29327-z 近日，加拿大皇家科學(xué)院院士、麥吉爾大學(xué)李朝軍（Chao-Jun Li）教授（個人主頁：http://www.cjlimcgill.ca）研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種簡單高效的光促進(jìn)無過渡金屬催化的非活化二芳基酮直接脫羰化偶聯(lián)策略。與已建立的環(huán)狀酮的光促進(jìn)脫羰化和非環(huán)狀酮的固相光促進(jìn)脫羰化不同，該反應(yīng)主要經(jīng)歷了由DMSO和t-BuOK介導(dǎo)的光促進(jìn)酮和DBU之間單電子轉(zhuǎn)移 (SET) 形成芳基自由基陰離子中間體的過程，最后通過脫除CO2生成二芳基化合物（圖1）。該體系無傳統(tǒng)金屬和無光敏劑，室溫條件下通過光促進(jìn)非活化二芳基酮雙C-C鍵切斷合成了一系列聯(lián)芳基化合物，且適用于丙磺舒衍生物和工程塑料PEEK模型化合物直接脫羰化，更加說明該方法具有很好的普遍性和實(shí)用性。碳碳鍵的切斷和形成已成為有機(jī)合成、生物質(zhì)轉(zhuǎn)化和藥物化學(xué)領(lǐng)域中結(jié)構(gòu)修飾的重要策略。近年來，碳碳鍵的切斷和轉(zhuǎn)化領(lǐng)域已經(jīng)取得了顯著的研究進(jìn)展。在已發(fā)展體系中，通過羰基化合物（如醛、芳酰氯、硫酯、酯和酸酐）的C-C鍵切斷脫羰化構(gòu)建新的C-C鍵已成為一種非常有效的碳碳鍵切斷和重建方法。由于聯(lián)苯在醫(yī)藥、農(nóng)用化學(xué)品、顏料、天然產(chǎn)物等廣泛領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，通過二芳基酮脫羰過程制備聯(lián)芳基化合物，引起了人們的廣泛關(guān)注。然而，由于C-C鍵的固有特性（非極性、熱力學(xué)穩(wěn)定和動力學(xué)惰性），采用雙惰性C-C鍵切斷策略實(shí)現(xiàn)非活化二芳基酮的直接脫羰化仍然存在很大的挑戰(zhàn)。近年來，實(shí)現(xiàn)二芳基酮直接脫羰化構(gòu)建聯(lián)芳基類化合物的催化體系主要包括銠、鎳或鈷等金屬催化劑，該反應(yīng)主要經(jīng)歷了氧化加成、還原消除及原位釋放CO過程（圖2）。然而，這些方法有一定的局限性，例如需要傳統(tǒng)金屬催化劑、高溫（> 140 oC）反應(yīng)條件或額外的導(dǎo)向基團(tuán)。光化學(xué)反應(yīng)因其新穎的轉(zhuǎn)化途徑、高效、環(huán)境友好和反應(yīng)條件溫和等特點(diǎn)而備受人們的關(guān)注。其中，光促進(jìn)惰性C-C鍵高選擇性的切斷是有機(jī)合成中一種高效且強(qiáng)大的成鍵工具。然而，光促進(jìn)非環(huán)狀化合物的C-C鍵斷裂，特別是光促進(jìn)惰性的二芳基酮類化合物的C-C斷裂的研究相對較少。因此，開發(fā)一種直接、高效、無需過渡金屬催化的光促進(jìn)非活化二芳基酮脫羰化構(gòu)建新的C-C鍵的方法將具有重要的研究意義和學(xué)術(shù)價值。▲圖2 過渡金屬催化非活化二芳基酮的直接脫羰基化反應(yīng)
（1）發(fā)展了一種簡單高效的光促進(jìn)非活化二芳基酮的直接脫羰化策略。（2）該體系具有無需傳統(tǒng)金屬催化、無需添加光敏劑、反應(yīng)條件溫和、官能團(tuán)耐受性好、底物適用范圍廣等優(yōu)勢。（3）與已建立的光促進(jìn)環(huán)狀酮脫羰化體系及固相光促進(jìn)非環(huán)狀酮的脫羰化體系的反應(yīng)過程不同，該反應(yīng)主要通過由DMSO和t-BuOK介導(dǎo)的光促進(jìn)酮和DBU之間單電子轉(zhuǎn)移 (SET)過程形成芳基自由基陰離子中間體，其隨后發(fā)生CO2脫除形成最終目標(biāo)產(chǎn)物聯(lián)芳基類化合物。在最佳反應(yīng)條件下（二芳基酮（0.1 mmol）、DBU（2 equiv.）、t-BuOK（1.25 equiv.）在 DMSO（1.5 mL）、H2O（80 μL）室溫下氬氣氛圍中光照（254 nm）、36 h），我們考察了該反應(yīng)體系的底物適用性。如圖3所示，多種含有給電子取代基或拉電子取代基的不對稱苯環(huán)甲酮類化合物、單邊多取代的二芳基酮類化合物、雜環(huán)二芳基酮類化合物均表現(xiàn)出高的反應(yīng)活性，通過光促進(jìn)雙C-C鍵切斷過程以中等到高收率得到相應(yīng)的聯(lián)芳基類產(chǎn)物，體現(xiàn)了該體系的底物適用性廣、官能團(tuán)兼容性好等特點(diǎn)。隨后，我們進(jìn)一步研究了該脫羰化反應(yīng)在藥物后期衍生化的應(yīng)用性。如圖3所示，在無水條件下，以NaOH代替t-BuOK，丙磺舒衍生物3可順利發(fā)生脫羰化轉(zhuǎn)化并以38%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的聯(lián)芳基產(chǎn)物4（圖4-1）。聚苯醚酮（PEEK）作為一種重要的工程塑料，廣泛用于涂料、增強(qiáng)材料等領(lǐng)域。然而，其廢棄物難降解問題導(dǎo)致環(huán)境中廢物逐漸積累增多。因此，將廢棄的PEEK轉(zhuǎn)化為高附加值的的芳香族類化合物引起了人們的廣泛關(guān)注。該體系對PEEK 模型化合物5和7具有良好的適用性，可將其高效轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的聯(lián)芳烴類化合物6和8，收率分別為71%和73%（圖4-2）。▲圖4 丙磺舒衍生物和聚苯醚酮 (PEEK) 模型化合物的轉(zhuǎn)化
為了探究該反應(yīng)的機(jī)理，我們進(jìn)行了相關(guān)的控制實(shí)驗(yàn)（圖5）。首先，在標(biāo)準(zhǔn)條件下以1s和1u的混合物為底物進(jìn)行了分子間競爭反應(yīng)的研究，只得到產(chǎn)物2s和2u，未檢測到脫羰交叉偶聯(lián)的產(chǎn)物。而且以1w為底物時，僅得到產(chǎn)物2w而沒有檢測到其他位置（例如，2, 6, 2', 3'）的偶聯(lián)產(chǎn)物（圖 5a），這表明該光驅(qū)動的脫羰化是通過分子內(nèi)過程進(jìn)行。其次，我們進(jìn)行了自由基捕獲實(shí)驗(yàn)：在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，向反應(yīng)體系中加入1當(dāng)量自由基抑制劑TEMPO后，2u的產(chǎn)率顯著降低；當(dāng)使用2 equiv的TEMPO或BHT時，得到了微量或30% 產(chǎn)率的2u（圖 5b），證明了該脫羰化反應(yīng)涉及自由基歷程。進(jìn)而我們進(jìn)行了同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)。以1u為底物，在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行脫羰反應(yīng)，檢測到少量C16O2。然后我們用H218O和DMS18O驗(yàn)證了二氧化碳中氧的來源，結(jié)果表明在DMS18O存在的情況下檢測到了CO18O。以上18O標(biāo)記實(shí)驗(yàn)表明DMSO可能參與了脫羰過程，而且二芳基酮的羰基最終以二氧化碳的形式被脫除（圖 5c）。最后，從熒光猝滅實(shí)驗(yàn)來看，二苯甲酮的熒光可以被DBU有效地淬滅，表明激發(fā)的二苯甲酮和DBU之間存在強(qiáng)烈的相互作用（圖5d）。▲圖5 機(jī)理驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)
我們通過DFT計(jì)算（圖6），提出了一種可能反應(yīng)機(jī)理（圖7），該反應(yīng)過程中二芳基酮與DMSO相互作用產(chǎn)生中間體A(T)，DBU與中間體A(T)之間通過單電子轉(zhuǎn)移得到中間體A，中間體A進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為中間體B, 進(jìn)而得到中間體C，中間體C通過脫除CO2得到自由基負(fù)離子D, 自由基負(fù)離子D與DBU自由基正離子通過單電子轉(zhuǎn)移得到最終產(chǎn)物。碳-碳鍵的斷裂和形成已成為有機(jī)合成中結(jié)構(gòu)修飾的有力工具。過渡金屬催化非活化二芳基酮脫羰化反應(yīng)是合成聯(lián)芳烴類化合物的可行方案。由于二芳基酮中的兩個C-C鍵具有熱力學(xué)穩(wěn)定和動力學(xué)惰性，常需要貴金屬催化劑和高溫（> 140 oC）反應(yīng)條件實(shí)現(xiàn)C-C鍵的裂解及轉(zhuǎn)化，極大地限制了該方法的應(yīng)用范圍。因此，發(fā)展無金屬催化的C-C鍵直接裂解和轉(zhuǎn)化的體系一直是一個巨大的挑戰(zhàn)?；诖?，我們發(fā)展了一種有效的光驅(qū)動無過渡金屬策略，用于非活化二芳基酮的脫羰化轉(zhuǎn)化，通過兩個惰性C-C鍵的直接裂解和偶聯(lián)過程，實(shí)現(xiàn)新的聯(lián)芳基類化合物構(gòu)筑。該體系具有無需金屬催化劑及光敏劑、反應(yīng)條件溫和、底物和試劑易于處理、官能團(tuán)耐受性好、底物適用范圍廣等優(yōu)勢。機(jī)理研究和DFT計(jì)算表明，該反應(yīng)主要通過DMSO介導(dǎo)的光激發(fā)二芳基酮和DBU之間的單電子轉(zhuǎn)移 (SET)過程形成二氧自由基中間體，隨后原位釋放CO2生成聯(lián)芳基類化合物。https://www.nature.com/articles/s41467-022-29327-z
