自由基共軛加成反應(yīng)是一種形成新的C-C鍵的方法。但是實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱催化是困難的，因?yàn)樗枰中源呋瘎┠軌蛴行У鼗罨彪娮酉N底物，同時(shí)也要控制高活性自由基的加成。迄今為止報(bào)道的大多數(shù)成功的例子都需要使用帶有預(yù)官能化α，β-不飽和羰基底物(Scheme 1a)。
作者受到(Scheme 1b)例子中異硫脲催化劑活化羧酸衍生物1進(jìn)行不對(duì)稱離子過程的啟發(fā)，設(shè)計(jì)了該反應(yīng)，利用光氧化還原催化和路易斯堿催化的結(jié)合，首次實(shí)現(xiàn)了對(duì)α，β-不飽和酸酐和酯的不對(duì)稱自由基共軛加成。該反應(yīng)由N-芳基甘氨酸的光氧化還原活化引發(fā)，脫羧后產(chǎn)生α-氨基自由基。這些自由基然后被α，β-不飽和酰基銨中間體立體選擇性地反應(yīng)，產(chǎn)物的手性形成由手性異硫脲催化劑控制。
首先作者進(jìn)行了條件篩選，商業(yè)催化劑A和B只能提供中等對(duì)映選擇性的產(chǎn)品3a(Scheme2a)。催化劑C其中內(nèi)環(huán)硫原子被硒取代，但沒有提高對(duì)映選擇性。催化劑E和F中空間位阻取代基也沒有提高。催化劑G有更好的立體誘導(dǎo)作用。通過計(jì)算對(duì)所得?；@中間體I進(jìn)行構(gòu)象分析。由催化劑G中的五環(huán)骨架確保的剛性構(gòu)象導(dǎo)致雙鍵前手性(Re)面的更好屏蔽。為了最大化空間屏蔽能力，作者合成了催化劑H–J，其中相關(guān)的芳烴C-H鍵被更大的取代基(R2和R3)所取代。催化劑J能夠顯著提高立體選擇性。
在將催化劑負(fù)載量降低至20mol%后，使用1，2-DCE作為溶劑和TBACl作為添加劑催化劑G(entry 1)在反應(yīng)性方面優(yōu)于其它催化劑。
確定了最佳條件后，作者進(jìn)行了底物拓展，在芳基環(huán)的鄰位(3b)或間位(3c)帶有烷基取代基的肉桂酸具有良好的耐受性，一系列甲氧基取代衍生物(3d–3g)也是如此。芳基上氟代、氯代或溴代取代基的底物也能成功反應(yīng)，以良好的產(chǎn)率獲得了3h–3o產(chǎn)物。2，6-二氯取代的肉桂酸反應(yīng)生成3p?？梢匀萑涛娮踊鶊F(tuán)，包括氰基(3q)和三氟甲基(3r)。雜芳族部分是兼容的，因?yàn)猷绶匀〈倪量┩橥?s以高產(chǎn)率獲得。
隨后作者又拓展了氨基酸的取代基，2-甲基取代基得到產(chǎn)物3t，4-甲氧基取代的氨基酸得到PMP保護(hù)的加合物3u。催化劑J與鹵化物取代的naryl甘氨酸一起使用，因?yàn)樗茢喑鰧?duì)氟、氯和溴取代的對(duì)映選擇性增加（3v-w)。，吸電子4-氰基導(dǎo)致對(duì)映選擇性的顯著增加(3y)。
烷基取代羧酸通過制備其五氟苯基酯底物進(jìn)行了反應(yīng)。以良好的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性獲得了甲基取代的吡咯烷酮3z。烷基鏈的長度也可以改變合成3aa和3ab，即布里伐西坦和普瑞巴林的結(jié)構(gòu)衍生物。硫醚部分耐受性良好3ac，而脂環(huán)族取代的酯提高了對(duì)映選擇性(3ad和3ae)。帶有NBoc保護(hù)的胺的底物生成雙雜環(huán)產(chǎn)物3af。
作者隨后進(jìn)行了應(yīng)用，GABAs包含重要的生物化合物。為一種有效的抗痙攣藥物，在綠光照射下(2 mmol規(guī)模)使用催化劑J將酸酐1d和N-PMP甘氨酸2b以54%的產(chǎn)率獲得產(chǎn)物4，氧化然后酸水解，得到(R)巴氯芬鹽酸鹽5。此外，化合物6(R)-咯利普蘭的前體，可以以良好的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性獲得。
作者根據(jù)之前的文獻(xiàn)報(bào)道推測機(jī)理，首先在可見光的照射下2快速脫羧生成α-氨基自由基II，其經(jīng)歷立體選擇性RCA形成手性中間體I。然后，生成的中間體III通過單電子轉(zhuǎn)移。生成烯醇鹽IV。IV的質(zhì)子化產(chǎn)生?；@V為分子內(nèi)?；瘎?chuàng)造了條件，最后生成產(chǎn)物3。
10.1002/anie.202204735
