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手性1，4-二胺類化合物作為一類重要的結(jié)構(gòu)骨架，廣泛存在于藥物分子和天然產(chǎn)物中，例如洛匹那韋在最近被作為針對(duì)新冠病毒的治療藥物，杜邦公司開(kāi)發(fā)的DMP 323可作為艾滋病的多肽蛋白酶抑制劑，西奈芬凈也是一類高效的甲基轉(zhuǎn)移酶競(jìng)爭(zhēng)抑制劑。同時(shí)，該類化合物在不對(duì)稱催化領(lǐng)域中也具有重要的應(yīng)用價(jià)值（圖1）。相比較于1，2-二胺，1，3-二胺，光學(xué)純1，4-二胺結(jié)構(gòu)的制備方法鮮有報(bào)道。亞甲基環(huán)丙烷（MCP）由于其自身的高環(huán)張力展示出了獨(dú)特的反應(yīng)活性。在過(guò)渡金屬催化下，亞甲基環(huán)丙烷不同的C-C鍵斷裂，即β-C消除和C-C鍵活化，為合成復(fù)雜多樣的分子結(jié)構(gòu)提供了一種高效和直接的途徑。

南方科技大學(xué)和香港浸會(huì)大學(xué)汪君課題組長(zhǎng)期致力于發(fā)展對(duì)不飽和鍵的不對(duì)稱氫官能團(tuán)化反應(yīng)，分別實(shí)現(xiàn)了氧/氮雜降冰片烯的不對(duì)稱膦氫化反應(yīng)構(gòu)建OxaPhosandAzaphos單膦配體(ACS Catal. 2019, 9, 1457-1463)，炔烴的膦氫化反應(yīng)構(gòu)筑膦手性次磷酸酯(Chem. Sci. 2020, 11, 7451-7455), γ-烯基氧膦和γ-烯基膦酸酯的不對(duì)稱氫胺化反應(yīng)(CCS Chem. 2021, 3, 2507–2517), 以及聯(lián)烯的對(duì)映選擇性與區(qū)域選擇性膦氫化反應(yīng)(Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 27288-27292)。近期作者通過(guò)采用Cu-H/DTBM-SegPhos的催化體系，首次實(shí)現(xiàn)了對(duì)MCPs的不對(duì)稱串聯(lián)氫胺化反應(yīng)，為手性1,4-二胺類化合物的合成提供了一種高效溫和的方法（圖2）。

作者以苯基取代的亞甲基環(huán)丙烷 1a和羥胺酯2a為模型底物對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選優(yōu)化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用簡(jiǎn)單的Cu(OAc)2/DTBM-SegPhos/DMMS催化體系，即可實(shí)現(xiàn)手性1，4-二胺化合物的高對(duì)映選擇性合成。在確定了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對(duì)MCP的官能團(tuán)耐受性進(jìn)行了考察。結(jié)果表明，反應(yīng)對(duì)各類官能團(tuán)如醚、硫醚、鹵原子、三氟甲基等均有很好的兼容性；此外，該反應(yīng)對(duì)噻吩也有較好的適用性（圖3）。

接著，作者也對(duì)羥胺酯的范圍進(jìn)行了拓展，反應(yīng)對(duì)各類官能團(tuán)如醚和鹵原子等均有很好的兼容性，同時(shí)，該反應(yīng)對(duì)噻吩和苯并呋喃等雜環(huán)也具有較好適用性。此外，當(dāng)N原子全被烷基取代，同樣能以優(yōu)良的收率以及優(yōu)異的對(duì)映選擇性制備手性1，4-二胺（圖4）。

含有不同胺基的手性1，4-二胺類化合物在有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域中有著舉足輕重的應(yīng)用價(jià)值。然而，目前尚無(wú)針對(duì)合成此類結(jié)構(gòu)的報(bào)道?；谏鲜龉ぷ?，作者將含有不同取代的羥胺酯應(yīng)用到該反應(yīng)中，通過(guò)一鍋法實(shí)現(xiàn)了光學(xué)純1，4-二胺類化合物的多樣性制備（圖5）。

作者進(jìn)一步對(duì)手性產(chǎn)物進(jìn)行了轉(zhuǎn)化（圖6）。在克級(jí)制備中，產(chǎn)率和對(duì)映選擇性都能得到保持。產(chǎn)物在350 psi H₂條件下通過(guò)Pd(OH)₂/C對(duì)產(chǎn)物3ra進(jìn)行脫保護(hù)，可以得到手性的1，4-二胺。另外，產(chǎn)物4ac可以在280 psi H₂條件下通過(guò)Pd(OH)₂/C脫保護(hù)后，可以制備抗組胺藥藥物類似物(R)-氨基特非那定。

作者通過(guò)控制實(shí)驗(yàn)對(duì)反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了初步探索（圖7）。首先，將底物1a和2a比例改為2/1時(shí)，可以以97%產(chǎn)率得到中間體7aa（E/Z = 1/1）。接著將7aa應(yīng)用到該反應(yīng)中，可以以88%產(chǎn)率和97%對(duì)映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物3aa。此外，將1，3-二烯作為反應(yīng)物應(yīng)用于該反應(yīng)，沒(méi)有監(jiān)測(cè)到目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)生，排除了它作為反應(yīng)中間體的可能性。

作者通過(guò)使用核磁氫譜對(duì)該反應(yīng)過(guò)程進(jìn)行監(jiān)測(cè)分析（圖8），發(fā)現(xiàn)底物亞甲基環(huán)丙烷1a在4小時(shí)內(nèi)轉(zhuǎn)化完全，反式烯烴中間體E-7aa和順式烯烴Z-7aa開(kāi)始生成2h之后，伴隨目標(biāo)產(chǎn)物1,4-二胺3aa的生成。在整個(gè)過(guò)程中，反式烯烴中間體E-7aa相較于順式烯烴Z-7aa表現(xiàn)出了較高的反應(yīng)活性。

最后，作者通過(guò)氘代實(shí)驗(yàn)并結(jié)合之前的報(bào)道提出了可能的反應(yīng)機(jī)理（圖9）。首先，手性Cu-H物種I和底物MCP的雙鍵加成生成銅氫化產(chǎn)物II，緊接著β-C消除生成中間體III，其在羥胺酯的作用下生成胺基化中間體IV，接下來(lái)對(duì)雙鍵的接力不對(duì)稱氫胺化反應(yīng)得到手性1，4-二胺目標(biāo)產(chǎn)物。

本文實(shí)現(xiàn)了亞甲基環(huán)丙烷的不對(duì)稱串聯(lián)氫胺化反應(yīng)，該催化體系使用商業(yè)可得的雙膦配體，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，同時(shí)具有非常好的官能團(tuán)容忍度和底物普適性，為手性1，4-二胺類化合物的多樣性合成提供了一種溫和、高效、直接的一種方法。

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