摘要：在含有手性硫中心的亞砜亞胺衍生物中，苯并噻二嗪-1-氧化物在藥物化學(xué)中有重要的應(yīng)用。這篇文章中作者報(bào)道了非手性鈷(III)催化劑和偽-C2-對(duì)稱H8-聯(lián)萘手性羧酸組合催化C-H鍵斷裂從亞砜亞胺和二惡唑酮不對(duì)稱合成苯并噻二嗪-1-氧化物。通過(guò)反應(yīng)條件的優(yōu)化，可以以高對(duì)映選擇性獲得具有多個(gè)官能團(tuán)的苯并噻二嗪-1-氧化物。
最近，砜的單氮雜類似物亞砜亞胺作為生物活性化合物的結(jié)構(gòu)基序引起了廣泛的關(guān)注。亞砜亞胺及其衍生物的合成方法在過(guò)去十年中發(fā)展迅速。在很多文獻(xiàn)中報(bào)道的無(wú)環(huán)和環(huán)狀亞砜亞胺衍生物中，苯并噻二嗪-1-氧化物在藥物化學(xué)中扮演著重要的角色。
苯并噻二嗪-1-氧化物通常由具有適當(dāng)硫和氮官能團(tuán)的相應(yīng)1, 2-二取代苯合成。另一方面，過(guò)渡金屬催化的亞砜亞胺的C-H胺化/酰胺化已成為從容易獲得的原料中獲得苯并噻二嗪-1-氧化物的簡(jiǎn)便方法（方案1a）。自從Bolm開創(chuàng)性地研究了亞砜亞胺與氧氨基甲酸酯通過(guò)Cp*Rh(III)催化（Cp*=五甲基環(huán)戊二烯基）鄰位C–H酰胺化反應(yīng)以來(lái)，Bolm, Chen和Dong的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開發(fā)了鈷、銠和銥催化的C–H酰胺化/胺化反應(yīng)，可以直接構(gòu)建苯并噻二嗪-1-氧化物衍生物。在這些研究中，使用簡(jiǎn)單的非手性催化劑來(lái)提供外消旋產(chǎn)物。然而，苯并噻二嗪-1-氧化物具有手性硫中心，其立體化學(xué)可影響其生物活性和生理特性。過(guò)去，Li和Cramer使用帶有手性Cpx配體的Rh(III)催化劑，Shi和作者所在團(tuán)隊(duì)（北海道大學(xué)Shigeki Matsunaga教授課題組）使用Ru(II)催化劑和手性羧酸輔助催化劑的組合，Gandon和Sahoo使用Pd(II)/MPAA催化劑，通過(guò)去對(duì)稱或動(dòng)力學(xué)拆分開發(fā)了亞砜亞胺的對(duì)映選擇性C-H功能化反應(yīng)，但是只有關(guān)于對(duì)映選擇性C-C鍵形成的報(bào)道，而很少看到對(duì)映選擇性C-N鍵形成的報(bào)道。
這篇文章報(bào)道了通過(guò)二芳基亞砜亞胺的去對(duì)稱化對(duì)映選擇性合成苯并噻二嗪-1-氧化物的方法。容易獲得的非手性Cp*Co(III)催化劑和新開發(fā)的偽C2對(duì)稱H8聯(lián)萘手性羧酸的組合能夠選擇性裂解二芳基亞砜亞胺的對(duì)映體C(sp2)-H鍵和具有高對(duì)映選擇性的C-N鍵形成（方案1b）。
基于之前報(bào)道的Cp*Co(III)催化的亞砜亞胺與二惡唑酮的C–H酰胺化/環(huán)化反應(yīng)，作者開始研究亞砜亞胺1a與二惡唑酮2a之間的反應(yīng)（表1），作者希望非手性Cp*Co（III）催化劑和手性羧酸(CCA)的組合可以使1a的對(duì)映體C-H鍵選擇性裂解并且官能團(tuán)化。作者首先篩選了最佳反應(yīng)條件，最佳反應(yīng)條件是：采用Cp*Co(CO)I2(10 mol%)+AgOTf (20 mol%)作為催化劑，加入10 mol%的手性羧酸CAA5，10 mg的5A分子篩，1 ml tAmOH作溶劑，30 ℃下反應(yīng)20 h。這一步反應(yīng)完成后生成了產(chǎn)物3aa和4aa，之后在反應(yīng)液中加入甲苯和醋酸110 ℃下反應(yīng)24 h，可將4aa轉(zhuǎn)化為3aa。最佳反應(yīng)條件下，目標(biāo)產(chǎn)物3aa的核磁收率為94 %，er值為96:4。
在確定了最佳反應(yīng)條件之后，作者對(duì)底物的范圍進(jìn)行了拓展。作者首先嘗試了各種不同的二芳基亞砜亞胺，結(jié)果如方案2所示，除了間氯取代的亞砜亞胺之外，在芳基的鄰位、間位、對(duì)位帶有吸電子基或是給電子基的亞砜亞胺幾乎都以高選擇性得到了目標(biāo)產(chǎn)物。具有兩個(gè)2-噻吩基的亞砜亞胺以中等收率和選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物3ma，但其與過(guò)度酰胺化產(chǎn)物混在一起無(wú)法分離。之后作者又對(duì)二惡唑酮進(jìn)行了拓展，具有芳基、雜芳基、烷基、烯基取代的二惡唑酮都是合適的底物。
作者隨后對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究，確定C–H鍵的裂解是對(duì)映選擇性的決定步驟。方案3a機(jī)理實(shí)驗(yàn)中，1a（1.2當(dāng)量）與2a（1.0當(dāng)量）反應(yīng)采用氘代異丙醇作為溶劑以及氘源，縮短反應(yīng)時(shí)間至6 h，反應(yīng)得到3aa、4aa剩余原料1a，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示它們中都沒(méi)有氘摻入。但是，在相同的反應(yīng)條件下，只加入1a，發(fā)現(xiàn)鄰位上有21 %的氘（方案3b）。之后，作者還通過(guò)平行比較1a和1a-d10的反應(yīng)性觀察到顯著的動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)（方案3c, kH/kD= 3.9）。這些結(jié)果表明，C–H活化步驟實(shí)際上是不可逆的，并且在優(yōu)化的反應(yīng)條件下決定速率，從而決定對(duì)映選擇性。在沒(méi)有2a的情況下觀察到的H/D交換表明，如果二惡唑酮的反應(yīng)性不足，C-H活化可能是可逆的，這可以解釋觀察到的對(duì)映選擇性對(duì)二惡唑酮的依賴性。
在獲得了C–H活化作為對(duì)映選擇性決定步驟的實(shí)驗(yàn)支持后，使用密度泛函理論計(jì)算研究了C–H活化的過(guò)渡態(tài)(TS)結(jié)構(gòu)。圖1顯示了每種對(duì)映體(TSmajor、TSminor1和TSminor2)的代表性TS結(jié)構(gòu)及其非共價(jià)相互作用(NCI)。計(jì)算得出的TSmajor生成主要(R)-異構(gòu)體，其自由能比TSminor1和TSminor2的自由能分別低2.3和2.2 kcal/mol，這可以合理地解釋觀察到的高對(duì)映選擇性。與TSmajor相比，TSminor1和TSminor2沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的空間斥力，而TSmajor的NCI圖顯示了CCA5的α-氟苯基和1a的苯基之間的弱相互作用。這些CH-π相互作用在一定程度上有助于提高對(duì)映選擇性。1上的取代基對(duì)對(duì)映選擇性沒(méi)有顯著影響，可能是因?yàn)檫@些取代基對(duì)C–H鍵的電子效應(yīng)不夠，并且取代基可以朝向羧酸鹽的相反側(cè)，以避免空間排斥。另一方面，作者觀察到當(dāng)使用α位帶有3, 5-二叔丁基苯基的手性羧酸時(shí)，對(duì)映選擇性惡化，這可能是由于空間斥力破壞了CH-π相互作用。
綜上所述，作者已經(jīng)證明，將現(xiàn)成的非手性Cp*Co (III)催化劑與CCA5相結(jié)合，可以通過(guò)對(duì)映選擇性C–H活化從亞砜亞胺1和二惡唑酮2不對(duì)稱合成苯并噻二嗪-1-氧化物3。所開發(fā)的方案應(yīng)用于各種底物，得到高對(duì)映選擇性的苯并噻二嗪-1-氧化物衍生物，這對(duì)藥物化學(xué)和其他生物學(xué)研究有極大作用。
