氣體信使分子一氧化碳（CO）具有廣泛的藥理活性，CO氣體已被用于多項臨床研究。近年來，CO前藥的研發(fā)一直是CO研究領(lǐng)域的前沿和熱點。然而，CO前藥的研發(fā)是一項極具挑戰(zhàn)的課題，因為CO的激活通常涉及到C-C鍵的斷裂，而這是任何酶催化反應(yīng)都難以實現(xiàn)的。光敏CO前藥很好的解決這一瓶頸問題，因為處于激發(fā)態(tài)的C-C鍵的鍵能將大大的降低，從而可以在生理條件下斷裂以激活CO。然而，光敏CO前藥需要外部光源激活的固有缺陷極大的限制了這一類CO前藥的體內(nèi)應(yīng)用，這也是其他光敏前藥所面臨的瓶頸問題。
為了解決這一固有缺陷，近日，蘇州大學(xué)季興躍教授和柯亨特副教授合作，提出了一種全新的“化學(xué)能激活前藥”的策略。該類前藥通過化學(xué)能而非光照來激活光敏CO前藥，從而完美解決光敏CO前藥依賴外部光源激活的固有缺陷。具體的原理如圖1所示，腫瘤部位高水平的過氧化氫與草酸酯反應(yīng)，生成一個高能中間體1,2-二噁烷-3,4-二酮，后者將能量轉(zhuǎn)移給光敏CO前藥，從而激活光敏CO前藥而釋放CO。
圖1. 化學(xué)能激活前藥的基本原理 根據(jù)這一設(shè)計原理，作者篩選了不同的草酸酯衍生物與光敏CO前藥，發(fā)現(xiàn)草酸酯聚合物OEP與3-羥基黃酮類光敏CO前藥制備的納米粒（FL1/OEP-NPs）能夠特異的響應(yīng)H2O2釋放CO。作者通過分離純化釋放CO后的副產(chǎn)物，以及相應(yīng)的對照試驗，證明了化學(xué)能激活CO釋放的機理。之后，作者通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化，得到衍生物FL3，其相應(yīng)的納米粒釋放CO的效率大大提高，是FL1/OEP-NPs的4倍（1 mM的H2O2能激活約0.6個當(dāng)量CO的釋放）。 圖2. a）草酸酯聚合物OEP和光敏CO前藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)式；b）H2O2激活不同光敏CO前藥制備的納米粒釋放CO的效率；c）3-羥基黃酮類光敏CO前藥衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式；d）H2O2激活不同黃酮類衍生物光敏CO前藥納米粒釋放CO的效率。 在之后的研究中，作者利用CO熒光探針，在體內(nèi)外證明了FL3/OEP-NPs能特異的靶向腫瘤遞送CO，在2 mg·Kg-1的劑量下，顯著的抑制小鼠4T1原位腫瘤的生長，而相應(yīng)的對照組未觀測到明顯的抑瘤效應(yīng)（圖3）。這些結(jié)果有力的證明了FL3/OEP-NPs通過化學(xué)能激活釋放的機理，實現(xiàn)了CO靶向腫瘤的有效遞送。 圖3. a）FL3/OEP-NPs響應(yīng)4T1細胞中內(nèi)源性H2O2釋放CO的成像實驗，b）FL3/OEP-NPs在腫瘤釋放CO的成像實驗；c-d）FL3/OEP-NPs體內(nèi)抑瘤實驗結(jié)果。 在這項工作中，作者提出了一種全新的“化學(xué)能激活前藥”的概念，有效實現(xiàn)了光敏CO前藥不依賴于光激活的CO靶向遞送，解決了光對機體組織穿透性弱的缺陷。可以預(yù)見，這種化學(xué)能激活前藥的策略，同樣可以用于其他小分子藥物的靶向遞送，因而具有非常廣闊的應(yīng)用前景。 論文信息 Chemiexcitation-Triggered Prodrug Activation for Targeted Carbon Monoxide Delivery Qingqiang Min,Zihui Ni,Meng You,Miao Liu,Zhou Zhou,Prof.?Dr. Hengte Ke,Prof.?Dr. Xingyue Ji Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202200974
