迭代反應(yīng)是現(xiàn)代合成中構(gòu)建核苷酸，肽和多糖等大分子的重要方法。除了大分子之外，迭代化學(xué)在構(gòu)建小有機(jī)分子(SOM)的應(yīng)用中，在實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化或可程控合成方面受到了越來(lái)越多的關(guān)注。目前，迭代合成SOM的策略幾乎完全基于C-C鍵形成反應(yīng)，例如Suzuki偶聯(lián)和Matteson型反應(yīng)。特別是Matteson型反應(yīng)：控制碳卡賓插入C-B鍵，可以通過(guò)精確調(diào)節(jié)插入序列對(duì)分子骨架進(jìn)行精細(xì)操作（圖1a）。
圖1
鑒于雜原子通常存在于分子骨架中，本篇文獻(xiàn)作者芝加哥大學(xué)董廣彬教授團(tuán)隊(duì)提出雜原子是否可以在Matteson鏈傳遞過(guò)程中像類(lèi)卡賓那樣以迭代方式插入（圖1b）。這一想法將能夠可程控地構(gòu)建骨架中包含雜原子的不同SOM。醚結(jié)構(gòu)廣泛存在于生物學(xué)重要分子中（圖2），本篇文獻(xiàn)實(shí)現(xiàn)了一種新的醚合成策略，方法是通過(guò)將氧連續(xù)插入硼酸鹽的C-B鍵（“O插入”）和碳卡賓插入所得硼酸酯的O-B鍵（“C插入”），名為oxa-Matteson反應(yīng)（圖1c）。
圖2
與典型的硼同系物相比，oxa-Matteson反應(yīng)可能面臨許多挑戰(zhàn)：首先，對(duì)于O插入步驟，雖然硼酸鹽C-B鍵轉(zhuǎn)化為C-O鍵已得到充分證實(shí)（例如，在經(jīng)典的硼氫化/氧化反應(yīng)中），但生成的硼酸酯中間體由于其易水解。此外，對(duì)于C插入步驟，將卡賓插入硼酸酯的O-B鍵一直是一種難以捉摸的過(guò)程。這可能是由于相對(duì)與碳（例如烷基或芳基）基團(tuán)相比，氧的親核性低。此外，由于硼酸酯中間體中存在三個(gè)O-B鍵，因此控制遷移基團(tuán)的選擇性也是挑戰(zhàn)之一。最后，如何一鍋法將O插入與C插入合并是另一挑戰(zhàn)，因?yàn)榕c典型的Matteson反應(yīng)不同，每個(gè)步驟都涉及兩種不同的試劑。因此，這兩種反應(yīng)條件的相容性問(wèn)題不容忽視。
為解決上述問(wèn)題，作者首先研究了硼酸鹽C-B鍵的O插入。作者使用BnBpin和PhBpin被用作模型底物，分別代表烷基和芳基硼酸鹽。其中叔胺氧化物，尤其是N,N-二甲基苯胺氧化物效果最好（圖3）。
圖3
接著，使用了CH2Br2作為C插入試劑（圖4），經(jīng)過(guò)條件篩選以85%收率成功得到了直鏈烷基氧硼。
圖4
作者對(duì)底物普適性進(jìn)行了考察（圖5），除了芐位以外，其他烷基Bpin也能實(shí)現(xiàn)該反應(yīng)。此外還有帶不同取代基的芳基Bpin以及一些天然產(chǎn)物的衍生化都能很好地實(shí)現(xiàn)（圖5）。
圖5
接著，作者對(duì)產(chǎn)物6進(jìn)行了各種轉(zhuǎn)化，并通過(guò)這一方法成功合成了ACC抑制劑的中間體，相比之前的辦法提高產(chǎn)率至65%。值得一提的是作者還利用這一oxa-Matteson反應(yīng)進(jìn)行了不同鏈長(zhǎng)及結(jié)構(gòu)的醚的迭代合成，通過(guò)序列控制和不同的終止條件，成功合成各種不對(duì)稱(chēng)聚醚化合物（圖6）。
圖6
最后，作者提出了如下機(jī)理（圖7），RBpin與2a反應(yīng)首先形成硼酸陰離子中間體A，然后通過(guò)PhNMe2的離去，R基團(tuán)進(jìn)行1,2遷移，得到O插入產(chǎn)物ROBpin（通過(guò)11B NMR監(jiān)測(cè)）。然后ROBpin在低溫下與類(lèi)卡賓反應(yīng)，例如LiCH2Br，形成配合物B（通過(guò)11BNMR監(jiān)測(cè)）。在較高溫度下，烷氧基部分發(fā)生1,2-遷移，生成目標(biāo)產(chǎn)物。
圖7
總結(jié)：作者開(kāi)發(fā)了第一個(gè)oxa-Matteson反應(yīng)，反應(yīng)通過(guò)依次將O，C插入到硼酸鹽的C-B鍵中。由于廣泛的反應(yīng)范圍和官能團(tuán)耐受性，該方法提供了一種獨(dú)特的、可程控的方法合成不同的醚。將雜原子（碳以外）迭代插入分子骨架中可能會(huì)帶來(lái)更多的應(yīng)用。作者提到通過(guò)Matteson反應(yīng)開(kāi)發(fā)其他雜原子插入的正在進(jìn)行中。
文章鏈接：doi.org/10.1021/jacs.2c03621
