雖然鉑類抗癌藥在治療多種類型的癌癥患者時取得了重大成功，它們的抗癌效果常常因其在體內(nèi)循環(huán)時間短和在腫瘤聚集量低而得到限制。例如，卡鉑在人體血液中的半衰期僅為1.1 – 2小時。因此，開發(fā)新型具有長循環(huán)時間和高腫瘤聚集量的鉑類抗癌試劑具有重要臨床應(yīng)用價值。近來年，四價鉑前藥引起廣大學(xué)者的關(guān)注。四價鉑前藥的惰性降低了其在體內(nèi)循環(huán)過程中對正常組織器官的毒副作用，而在進入癌細胞后可被還原成高活性的二價鉑從而殺滅癌細胞。并且，四價鉑的軸向位置很適合引入不同的活性基團以調(diào)整鉑類抗癌試劑的生物活性。
紅細胞具有很長的生命周期，且不會引起自身免疫反應(yīng)，一直以來被認為是良好的藥物載體以提高藥物的循環(huán)時間，從而促進藥物進入到腫瘤組織中。近日，香港城市大學(xué)化學(xué)系的朱光宇教授及其學(xué)生姚后宗博士與深圳大學(xué)藥學(xué)院的王志剛助理教授合作，在卡鉑前藥的軸向位置修飾了一種能自動結(jié)合到紅細胞上的多肽（ERY1），生成了第一個可結(jié)合到紅細胞表面以提高其循環(huán)時間和腫瘤聚集量的小分子四價鉑前藥ERY1-Pt(IV)。
圖1. 四價鉑前藥ERY1-Pt(IV)的體內(nèi)作用示意圖。 多肽偶聯(lián)的四價卡鉑前藥ERY1-Pt(IV)可逐漸被還原劑抗壞血酸鈉還原成活性藥卡鉑；還原速率為250 ± 79 nM / h。有趣的是，在另一種還原劑谷胱甘肽（GSH）的存在下，ERY1-Pt(IV)不會被還原，而是與GSH發(fā)生逆邁克爾加成反應(yīng)，生成原始的ERY1多肽；該反應(yīng)的反應(yīng)速率為2.15 ± 0.05 μM / h。 圖2. 卡鉑、化合物2和ERY1-Pt(IV)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。 體外實驗表明，與對照化合物Cou-MIS-Pt(IV)明顯不同的是，香豆素?zé)晒鈽擞浀腃ou-ERY1-Pt(IV)可以有效地結(jié)合到小鼠紅細胞表面。ERY1-Pt(IV)與紅細胞結(jié)合的平衡解離常數(shù)（Kd）為63.3 ± 9.1 nM，也證明了ERY1-Pt(IV)對小鼠紅細胞的高親和力。進一步體內(nèi)試驗表明，卡鉑在小鼠體內(nèi)循環(huán)的半衰期僅為1.14 ± 0.55小時，而ERY1-Pt(IV)的半衰期為21.07 ± 2.87小時；與卡鉑相比，其半衰期提高了18.5倍。而且ERY1-Pt(IV)在腫瘤中的聚集量也比卡鉑提高了7.7倍。 圖3. ERY1-Pt(IV)結(jié)合到紅細胞上以提高體內(nèi)循環(huán)半衰期和腫瘤聚集量。 最后，小鼠乳腺癌腫瘤模型實驗證實，將ERY1-Pt(IV)經(jīng)尾靜脈注射到小鼠體內(nèi)后，與卡鉑和不含ERY1多肽的化合物2相比，ERY1-Pt(IV)能更有效地抑制小鼠腫瘤的生長。而且，ERY1-Pt(IV)對小鼠主要器官和體重?zé)o明顯影響，證明了ERY1-Pt(IV)的安全性。 總而言之，該研究提供了一種以紅細胞為載體的前藥策略來提高鉑類藥物的體內(nèi)循環(huán)時間、腫瘤聚集量和抗腫瘤效果。該策略也可以拓展用于其他類型可由紅細胞遞送的金屬藥物的研發(fā)。 論文信息 Enhancing Circulation and Tumor Accumulation of Carboplatin via an Erythrocyte-Anchored Prodrug Strategy Houzong Yao,[+] Zhigang Wang,*[+] Na Wang, Zhiqin Deng, Gongyuan Liu, Jianghong Zhou, Shu Chen, Jiahai Shi, and Guangyu Zhu* 朱光宇課題組網(wǎng)站： http://www.zhulab.com 注：朱光宇課題組及王志剛課題組招聘生物無機化學(xué)、藥物化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)、有機化學(xué)相關(guān)背景的博士后，有意者請聯(lián)系。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202203838
