五原子雜聯(lián)芳基是各種天然產物和生物活性化合物的關鍵結構基序。隨著不對稱催化的快速發(fā)展，五元雜聯(lián)芳基催化劑和配體已成為不對稱催化的有效補充工具箱。近十年來，這種五原子阻轉異構體的對映選擇性構建受到了極大的關注，科研領域已經實現(xiàn)了各種催化不對稱策略，包括中心到軸向手性轉換、雜芳基的直接生成、芳基-雜芳基的直接組裝、外消旋或前手性聯(lián)芳基的官能化以及阻轉異構烯烴的手性轉移等等——數(shù)百種前所未有的五原子阻轉異構體得以合成。更重要的是，制備的雜聯(lián)芳基化合物經過簡單的轉化后，能夠實現(xiàn)一些具有前景的軸向手性催化劑和配體應用。
在過去的幾十年中，軸向手性聯(lián)芳基骨架因其在藥物發(fā)現(xiàn)和手性配體/催化劑設計中的廣泛應用而成為突出的手性骨架，也因此推動了軸向手性聯(lián)芳基骨架的催化不對稱結構的發(fā)展。其中，大多數(shù)已報導的方法都集中在六原子聯(lián)芳基物質（6,6-環(huán)系統(tǒng)）的對映選擇性構建上，其構型穩(wěn)定，具有高旋轉勢壘(圖?1a)。相比之下，包含五元雜芳基（5,6-/5,5-環(huán)系統(tǒng)）的阻轉異構體的催化不對稱結構更具挑戰(zhàn)性，因為軸周圍鄰位取代基之間的距離增加，導致旋轉低得多勢壘和構型不穩(wěn)定性(圖?1a)。盡管如此，類似五原子阻轉異構體廣泛分布于具有生物活性的天然產物中，并在藥物發(fā)現(xiàn)中發(fā)揮著重要作用(圖?1b)。 圖1：五原子阻轉異構體的構建，以及涉及五原子阻轉異構體的天然產物、生物活性分子和手性配體/催化劑示例。 另一方面，由于雜原子所呈現(xiàn)的獨特特性，五原子雜聯(lián)芳基體系被認為是不對稱催化中很有應用前景和不可或缺的手性協(xié)助劑/配體(圖?1c)。例如，Sannicolòwith 開發(fā)的富電子 C2-對稱雙雜芳族二膦，Mátrav?lgyi 發(fā)現(xiàn)的 N-芳基吡咯基氨基醇配體在二乙基鋅與苯甲醛的加成過程中也表現(xiàn)出優(yōu)異的催化活性和對映誘導。同時，具有富電子特性和氫鍵相互作用能力的雜聯(lián)芳基手性有機催化劑在不對稱催化中表現(xiàn)出優(yōu)異的性能。例如，由 Chen 和 Yan 衍生的新型雙功能叔膦催化劑相關的軸向手性雜聯(lián)芳基化合物已被證實為不對稱級聯(lián)[4+2]環(huán)化的強大工具。 本期為大家介紹由中國西華大學的Zhouyu Wang和Shan Qian等合作發(fā)表的關于催化合成具有軸手性五原子雜聯(lián)芳基骨架的近期發(fā)展——本綜述主要總結了通過不對稱催化催化不對稱構建軸向手性五原子雜聯(lián)芳基化合物的最新進展，包括它們的范圍、機理、轉化和應用。 作者先后介紹了關于五原子雜聯(lián)芳基催化不對稱構建的最新策略，具體分五個部分進行了討論，包括 1) 中心到軸向手性轉換，2) 雜芳基的直接構建，3) 芳基和雜芳基的直接組裝，4) 官能化外消旋或前手性聯(lián)芳基，以及 5) 阻轉異構烯烴的手性轉移。并且討論了制備的軸向手性支架作為手性配體和/或有機催化劑的應用和發(fā)展前景。 圖2：中心到軸向手性轉換策略及其開創(chuàng)性報導。 在不對稱催化中，手性骨架通過氧化、互變異構和消除過程而沒有明顯的立體選擇性侵蝕，因此，一些中心手性支架轉化為軸向，即中心到軸向手性轉換策略(圖2a)。自 Meyers、Nishii 和 Thomson 的開創(chuàng)性工作以來，這種手性轉移策略已擴展到五原子雜聯(lián)芳基系統(tǒng)的催化轉位選擇性構建(圖2b 和 2c)。 3：鈀催化鄰炔基苯胺的軸不對稱分子內環(huán)化獲得 N-芳基吲哚。 除了逐步合成，通過不對稱催化直接合成 5,6 環(huán)系統(tǒng)中的雜芳基被認為是獲得軸向手性五原子雜聯(lián)芳基系統(tǒng)的直接途徑。其中，過渡金屬催化的鄰位炔基苯胺的軸不對稱分子內環(huán)化以實現(xiàn)基于吲哚的軸向手性聯(lián)芳基化合物極具代表性：2010 年，Kitagawa 及其同事首次公開了鄰炔基苯胺62的不對稱內氫氨基環(huán)化，在鈀催化下構建了 N-芳基吲哚骨架 63(圖3)。 圖4：噻吩與芳基硼酸的軸不對稱反應和位點選擇性C-H 芳基化。 除此之外，兩個芳烴單元的不對稱直接組裝被認為是獲得軸向手性聯(lián)芳基系統(tǒng)的最直接途徑。Itami和Yamaguchi 在2012 年發(fā)表了開創(chuàng)性工作：在Pd(OAc)2/L5/TEMPO 催化體系下實現(xiàn)了噻吩77與芳基硼酸78的不對稱氧化C-H 芳基化反應，得到了具有中等對映選擇性的3-芳基噻吩79和出色的位點選擇性(圖4左)。隨后，他們還報導了在Pd(OAc)2/L6 和催化量FePc的條件下，在空氣中實現(xiàn)這一反應，并獲得了中等收率和對映選擇性(圖4右)。 圖5：基于DKR 獲得分子內 C-H 芳基化合成吲哚軸手性化合物。 在有機或金屬催化下外消旋或前手性聯(lián)芳基支架的不對稱功能化也是構建軸向手性聯(lián)芳基支架的通用且有效途徑。該方法主要通過將靠近聯(lián)芳基物質軸的小基團（氫原子）將被替換為更大的官能團來實現(xiàn)不對稱并有效阻止自由旋轉，從而允許通過動態(tài)動力學拆分（DKR）途徑產生立體軸。作為具有較低旋轉勢壘的五原子雜聯(lián)芳基骨架，DKR 方法能夠高效地合成軸向手性五原子阻轉異構體。2017 年，Gu 及其同事發(fā)現(xiàn)了由 PdCl2 與 TADDOL 衍生的亞磷酰胺 L8 催化的 3-萘吲哚 113 的分子內不對稱動態(tài)動力學 C-H 環(huán)化，以良好的產率和高對映體過量合成了一系列基于吲哚的軸向手性支架 114(圖5)。 整體來說，隨著不對稱催化的快速發(fā)展，五原子雜聯(lián)芳基的催化不對稱構建取得了顯著進展。各種強大的策略，包括中心到軸向手性轉移、雜芳烴的直接構建、芳基-雜芳基的直接組裝、外消旋或前手性聯(lián)芳基的官能化以及阻轉異構烯烴的手性轉移，可以實現(xiàn)各種軸向手性五原子阻轉異構體有效合成。過去十年見證了軸向手性五原子雜聯(lián)芳基化合物的蓬勃發(fā)展，這將為藥物發(fā)現(xiàn)和材料科學提供新的機遇。更重要的是，經過簡單的轉化，從制備的軸向手性支架中獲得了許多光學純的手性配體或有機催化劑，在所報道的不對稱轉化中被證實為有前景的助劑。 然而，五原子雜聯(lián)芳基的不對稱結構和應用仍然具有很大地科研市場——比如，現(xiàn)今快速轉化為特權手性催化劑或配體的高效軸向手性骨架結構的開發(fā)是相當有限的。大多數(shù)已知的方法都集中在生成含有氮的五原子阻轉異構體，例如吲哚和吡咯物種，而基于（苯并-）呋喃和（苯并-）噻吩的仍有待研究。此外，由于旋轉勢壘低得多，帶有兩個五元雜芳基的阻轉異構體的不對稱結構也很少被研究。作者堅信，不對稱催化與軸向手性構建的相互促進將在未來產生創(chuàng)新成果。 文章來源https://chemistry-europe.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cctc.202100539
