不對稱環(huán)加成是構(gòu)建立體化學(xué)復(fù)雜的分子模塊的理想策略。其中(4+2)和(3+2)的不對稱環(huán)加成反應(yīng)已經(jīng)得到了較為全面的發(fā)展，但是對(4+3)的不對稱環(huán)加成研究還很缺乏。以發(fā)表的不對稱(4+3)的不對稱環(huán)加成僅限于使用活化呋喃和預(yù)活化的氧烯丙基前體作為底物，大大限制了該反應(yīng)的通用性和多樣性。
脫芳構(gòu)吲哚表現(xiàn)出了獨(dú)特的反應(yīng)活性。Martin和Rawal分別實(shí)現(xiàn)了其與富電子的二烯硅烷的(4+3)環(huán)加成反應(yīng)（圖1A）。由于反應(yīng)中間體的高能性質(zhì)，原位生成一個(gè)臨界陽離子物種是非常有必要的。酸催化劑因?yàn)榫哂袑挼墓庾V機(jī)會(huì)與其結(jié)合，現(xiàn)已實(shí)現(xiàn)了手性磷酸催化的(3+2)和(4+3)的環(huán)加成反應(yīng)（圖1B）。但是底物上的給電子取代基是必需的，因?yàn)樾枰€(wěn)定缺電子反應(yīng)中間體，以及抑制由于高堿性手性磷酸陰離子帶來的副反應(yīng)。本文Benjamin List團(tuán)隊(duì)使用IDPi作為催化劑實(shí)現(xiàn)了(4+3)的不對稱環(huán)加成反應(yīng)（圖1C）。
圖1
作者使用吲哚醇1a和二烯硅烷2a為模板底物對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。當(dāng)使用酸性較強(qiáng)的Tf2NH (在乙腈中PKa = 0.3)，可以以90%的產(chǎn)率得到3a，而使用弱酸性的手性磷酸(在乙腈中PKa = 13.6)時(shí)，基本上無法發(fā)生反應(yīng)，主要是因?yàn)樯闪斯矁r(jià)硅烷化的手性磷酸物種，無法進(jìn)行進(jìn)一步的反應(yīng)。在不加2a時(shí)，在手性磷酸催化下，生成了二聚的產(chǎn)物。是生成了親核的2-乙烯-1H-吲哚與反應(yīng)中間體在弱的Br?nsted酸環(huán)境中發(fā)生了二聚。而使用IDPi類的催化劑6i可以以98%的產(chǎn)率和95.5:4.5的er值得到目標(biāo)產(chǎn)物。
圖2
在最佳反應(yīng)條件下，作者對底物的普適性進(jìn)行了探討。當(dāng)吲哚環(huán)上的5,6,7號(hào)位上帶有給電子或鹵素原子取代時(shí)，都能良好的兼容。接著又對偕二甲基中的甲基換用了不同的取代基，炔基、芳基等取代基都能兼容，但是對映選擇性都有略微的下降。此外，作者還對得到的產(chǎn)物進(jìn)行了一系列的衍生化（圖3B）。
圖3
作者通過控制實(shí)驗(yàn)證明了二烯硅烷、關(guān)鍵活性物種以及N-H鍵在催化循環(huán)中的重要性。磷譜檢測顯示，催化劑IDPi中的其中一個(gè)非對映氧原子在二烯硅烷2a的作用下發(fā)生了硅烷化，在加入1a后又重新釋放出IDPi，說明發(fā)生了硅基轉(zhuǎn)移。
圖4
基于以上研究，作者提出了可能的催化循環(huán)，并對幾個(gè)關(guān)鍵中間體進(jìn)行了理論計(jì)算。
圖5
綜上所述，本文成功實(shí)現(xiàn)了在IDPi催化下偕二甲基取代的2-吲哚醇與二烯硅烷的(4+3)的不對稱環(huán)加成反應(yīng)。拓寬了(4+3)的不對稱環(huán)加成反應(yīng)的多樣性和通用性。
Design of an OrganocatalyticAsymmetric (4 + 3) Cycloaddition of
2?Indolylalcohols withDienolsilanes
https://doi.org/10.1021/jacs.2c02216
