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C2位取代的咪唑及其衍生物是構(gòu)成廣泛具有生物活性的天然產(chǎn)物和藥物分子的核心結(jié)構(gòu)單元，并對(duì)其生物活性有著至關(guān)重要的影響，對(duì)于咪唑類(lèi)化合物的有效構(gòu)建一直以來(lái)是化學(xué)家們的研究熱點(diǎn)之一，持續(xù)吸引著國(guó)內(nèi)外科研工作者的廣泛關(guān)注。近年來(lái)，過(guò)渡金屬催化的C-H鍵選擇性直接官能化方法逐漸成為制備雜環(huán)化合物的有力工具，并成功實(shí)現(xiàn)了咪唑C2位的選擇性芳基化和烷基化反應(yīng)，但對(duì)于咪唑C2位的直接C-H鍵烯基化反應(yīng)仍然存在較大的挑戰(zhàn)性，僅有零星研究，缺少高效通用的催化體系。

最近，中國(guó)人民大學(xué)徐立進(jìn)教授/賴(lài)文珍教授和賓夕法尼亞大學(xué)Patrick J. Walsh教授合作，在前期對(duì)吲哚和吡啶酮的直接C-H鍵活化/脫羰烯基化反應(yīng)的研究基礎(chǔ)上，使用價(jià)廉易得的烯酸作為偶聯(lián)試劑，在過(guò)渡金屬銠催化條件下，借助大位阻、富電子雙齒磷配體的螯合輔助作用，成功實(shí)現(xiàn)了咪唑C2-H與多種類(lèi)型烯酸的脫羰偶聯(lián)反應(yīng)，該反應(yīng)無(wú)需外加氧化劑，具有高的區(qū)域和立體選擇性，對(duì)一系列不同取代的咪唑和苯并咪唑底物均具有良好的官能團(tuán)耐受性。詳細(xì)的機(jī)理研究和DFT計(jì)算，為深入探究反應(yīng)機(jī)制提供了重要的見(jiàn)解。

作者以N-嘧啶咪唑1a與肉桂酸2a為起始底物，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了考察，利用一價(jià)銠催化劑配合多種富電子配體進(jìn)行廣泛篩選，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)正確選擇氮導(dǎo)向基團(tuán)和雙齒膦配體是實(shí)現(xiàn)這一轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素。

在最優(yōu)條件下，作者對(duì)反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了廣泛的考察，研究結(jié)果表明，對(duì)于具有不同取代基的咪唑類(lèi)底物，反應(yīng)都可以很好的進(jìn)行，不同類(lèi)型的富電子或缺電子取代的肉桂酸類(lèi)化合物也均可以被很好的兼容；值得注意的是，對(duì)于不同取代基的丙烯酸及共軛多烯酸類(lèi)化合物，在該催化條件下，仍然可以保持反式選擇性順利地進(jìn)行反應(yīng)。此外，該催化體系還適用于苯并咪唑類(lèi)底物，實(shí)現(xiàn)了苯并咪唑C2位的選擇性直接烯基化。同時(shí)，作者對(duì)該催化體系的應(yīng)用性進(jìn)行了考察，實(shí)現(xiàn)了對(duì)嘧啶導(dǎo)向基團(tuán)的脫除，重要的是，在Rh(III)催化下，作者實(shí)現(xiàn)了咪唑C2烯基化產(chǎn)物的C5位進(jìn)一步烯基化，得到咪唑C2，C5位雙烯基化產(chǎn)物。機(jī)理研究實(shí)驗(yàn)初步確定了C-H鍵的斷裂并非該反應(yīng)的決速步驟，競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)實(shí)驗(yàn)推測(cè)C-H鍵的活化過(guò)程可能經(jīng)歷了親電芳香取代機(jī)制，以這樣的研究為基礎(chǔ)，結(jié)合DFT理論計(jì)算，作者提出了可能的反應(yīng)歷程。

總之，作者開(kāi)發(fā)了一種高效、便捷的Rh(I)催化的咪唑與烯酸的脫羰偶聯(lián)新方法，實(shí)現(xiàn)了咪唑C2位的直接烯基化。該方法為實(shí)現(xiàn)從簡(jiǎn)單原料快速構(gòu)建一系列結(jié)構(gòu)和立體多樣性的咪唑類(lèi)化合物提供新的有效策略，在有機(jī)和藥物合成領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價(jià)值。