過渡金屬催化芳基鹵化物與醛、酮、酯的分子內(nèi)加成已被廣泛研究用于構(gòu)建苯并稠合雜環(huán)化合物，而對于反應(yīng)活性更低的酰胺與芳基鹵化物的加成報道較少。酰胺鍵氮原子與羰基之間強(qiáng)烈的p-π共軛作用呈平面結(jié)構(gòu)，因此酰胺鍵具有雙鍵性質(zhì)，較難斷裂（圖1a）。近些年來，通過化學(xué)方法選擇性的切斷酰胺氮-碳鍵取得了重要的進(jìn)展。主要是通過酰胺的親電預(yù)活化以形成高度親電的亞氨中間體，從而能夠與有機(jī)金屬試劑進(jìn)行化學(xué)選擇性來合成酮，或者直接使用扭曲的酰胺與有機(jī)金屬試劑直接親核加成。這些方法使用預(yù)制備高活性的有機(jī)金屬試劑，造成反應(yīng)條件苛刻，官能團(tuán)兼容性差等缺點(diǎn)，因此探索在溫和條件下高效切斷氮-碳鍵,對合成化學(xué)的發(fā)展具有重要的意義。另一方面，在小環(huán)合成中，鈀催化的分子內(nèi)Heck環(huán)化僅以exo環(huán)化的形式進(jìn)行，因為endo環(huán)化在空間上不利，且endo環(huán)化中間體由于空間位阻較大，難以進(jìn)行進(jìn)一步的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，易于發(fā)生β-H消除等副反應(yīng)。目前配體控制的選擇性7-endo/交叉偶聯(lián)反應(yīng)尚未見報道（圖1b）。
圖1 酰胺N-C鍵活化與金屬催化的發(fā)散性環(huán)化 武漢大學(xué)孔望清課題組致力于開發(fā)廉價金屬催化的還原環(huán)化反應(yīng)來高效構(gòu)建含季碳中心的雜環(huán)化合物。最近，該課題組設(shè)計和合成了苯磺?；〈谋０返孜?，通過電性和位阻雙重作用活化酰胺羰基，使酰胺鍵平面發(fā)生扭曲以減少共振能量，從而使酰胺氮-碳鍵被削弱、羰基的親電性增強(qiáng)。在雙齒氮配體的作用下，芳基鹵化物選擇性的對酰胺羰基進(jìn)行加成環(huán)化；隨后發(fā)生酰胺氮-碳鍵斷裂（1，4-?；w移）；進(jìn)一步發(fā)生邁克加成環(huán)化、脫氟偶聯(lián)，可以高選擇性的得到含季碳中心的2-苯并氮雜環(huán)庚-5-酮骨架。進(jìn)一步，作者還發(fā)現(xiàn)在三齒氮配體的作用下，反應(yīng)的環(huán)化模式發(fā)生了突變，可以以優(yōu)異的區(qū)域選擇性得到7-endo-環(huán)化的2-苯并氮雜環(huán)庚-3-酮產(chǎn)物（圖2）。 圖2. 底物普適性考察 綜上所述，武漢大學(xué)孔望清課題組在還原條件下，實(shí)現(xiàn)了酰胺碳-氮鍵活化的1，4-酰基遷移/交叉偶聯(lián)反應(yīng)；還通過配體調(diào)控實(shí)現(xiàn)了7-endo環(huán)化/偶聯(lián)模式，可以區(qū)域發(fā)散性的合成各種含有偕二氟烯丙基片段的2-苯并氮雜卓衍生物。通過配體調(diào)控的發(fā)散合成可以將同一起始原料轉(zhuǎn)化為不同的分子骨架，該策略不僅能夠快速構(gòu)建結(jié)構(gòu)豐富的小分子化合物庫以供生物活性篩選，同時還能揭示催化轉(zhuǎn)化的新模式。 論文信息 Ni-Catalyzed Divergent Synthesis of 2-Benzazepine Derivatives via Tunable Cyclization and 1,4-Acyl Transfer Triggered by Amide N-C Bond Cleavage Yuanyuan Ping,Xiao Li,Qi Pan,Prof.?Dr. Wangqing Kong Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202201574
