Michael加成是構(gòu)建C-C鍵和C-X（X = N, O, P, S等）鍵的重要反應(yīng)，在有機(jī)合成領(lǐng)域占有重要地位。一般的Michael加成在活性較高的Michael給體和受體之間容易發(fā)生，常見(jiàn)的Michael給體如1,3-二羰基化合物，其位于兩個(gè)羰基之間的亞甲基（-CH2-）上的H具有較高的酸性（即pKa值較低，一般小于17），可用普通的堿催化脫除質(zhì)子形成碳負(fù)離子，參與Michael加成。但一些具有較高pKa值（一般大于20）的底物，如甘氨酸二苯基亞胺叔丁酯、四氫萘酮、N-甲基吲哚-2-酮等（圖1a），無(wú)法使用常規(guī)的有機(jī)堿進(jìn)行催化脫除質(zhì)子發(fā)生Michael加成，被稱為Michael加成反應(yīng)的挑戰(zhàn)性底物，為應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，手性超強(qiáng)堿應(yīng)運(yùn)而生。文獻(xiàn)報(bào)道的手性超強(qiáng)堿可分為脒（amidine）、胍（guanidine）、環(huán)丙烯亞胺（cyclopropenimine）、膦亞胺（iminophosphorane）、膦氮雜烯（phosphazene）等五類（圖1b），被廣泛用于催化不對(duì)稱Michael反應(yīng)、Mannich反應(yīng)、Aldol反應(yīng)和環(huán)加成等。
圖1. Michael加成的挑戰(zhàn)性底物（a）和文獻(xiàn)報(bào)道的手性超強(qiáng)堿（b） 近日，空軍軍醫(yī)大學(xué)張生勇/王平安課題組和西北大學(xué)鄭曉輝課題組合作，在前期研究基礎(chǔ)上（DBU催化的挑戰(zhàn)性底物Michael反應(yīng)，Tetrahedron 2021, 132511.），實(shí)現(xiàn)了手性環(huán)丙烯亞胺催化的甘氨酸二苯基亞胺叔丁酯與β-取代的α,β-不飽和異噁唑的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)，獲得優(yōu)異效果。該反應(yīng)在5 mol%手性環(huán)丙烯亞胺CSB-1存在下，以甲苯為溶劑，室溫反應(yīng)，即可獲得很好的不對(duì)稱誘導(dǎo)效應(yīng)。在最優(yōu)反應(yīng)條件下，β-芳基（雜芳基）、β-烷基取代的α,β-不飽和異噁唑均表現(xiàn)出良好的適用性，Michal加成產(chǎn)物的產(chǎn)率在74%-97%（圖2），非對(duì)映選擇性（d.r.）高達(dá)98%以上，對(duì)映選擇性（ee）最高為98% ee。該反應(yīng)條件簡(jiǎn)單溫和，底物適用范圍廣，可放大至克級(jí)規(guī)模（圖3a），所得產(chǎn)物可有效地進(jìn)行后續(xù)轉(zhuǎn)化（圖3b），特別是甘氨酸二苯基亞胺甲酯（1b）與β-對(duì)氯苯基取代α,β-不飽和異噁唑（2b）的加成產(chǎn)物3bb經(jīng)堿性氧化水解、酸性成酯，可一步關(guān)環(huán)，生成手性3-取代焦谷氨酸衍生物（圖3c）。上述一系列轉(zhuǎn)化，證實(shí)了該反應(yīng)在有機(jī)合成上具有良好的應(yīng)用價(jià)值。 圖2. 手性環(huán)丙烯亞胺催化的Michael加成底物范圍 圖3. 克級(jí)規(guī)模的加成反應(yīng)及產(chǎn)物轉(zhuǎn)化 論文信息 Chiral Cyclopropenimine-catalyzed Asymmetric Michael Addition of Bulky Glycine Imine to α,β-Unsaturated Isoxazoles. Dr. Yu-Jun Bai, Prof. Dr. Ping-An Wang, Prof. Dr. Sheng-Yong Zhang, Prof.?Dr. Xiao-Hui Zheng Chemistry – An Asian Journal DOI: 10.1002/asia.202200131
