第一作者：Yuanyuan Yang, Yingjie Yu
通訊作者：Xiaodong Zhang, Haihua Xiao, Zhiqiang Yu
通訊單位：Tianjin University, Southern Medical University
研究?jī)?nèi)容：
在腫瘤治療中，利用可視化系統(tǒng)殺死腫瘤細(xì)胞是一種很有前景的策略，可以實(shí)現(xiàn)最小的副作用和高效率。在此，基于納米載體金納米簇（AuNCs）開(kāi)發(fā)了一種治療性納米藥物（AuNCs-Pt），它具有NIR-I/NIR-II成像和谷胱甘肽清除能力的雙重功能。AuNCs-Pt在腹部深部致命的高級(jí)別漿液性卵巢癌（HGSOC）模型上具有NIR-II成像能力，因此有助于成為監(jiān)測(cè)鉑轉(zhuǎn)運(yùn)的一種有前景的工具。同時(shí)，AuNCs-Pt消耗細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽以減少鉑解毒，有效地最大限度地提高鉑的化療療效。在本研究中，AuNCs-Pt被用于消除肝細(xì)胞癌HGSOC模型和患者來(lái)源的異種移植瘤模型的腫瘤負(fù)擔(dān)，這表明其在臨床可視化治療和鉑類(lèi)藥物致敏方面具有巨大潛力。
示意圖：治療性納米藥物（AuNCs Pt）示意圖
作者開(kāi)發(fā)了一種智能治療性納米醫(yī)學(xué)(AuNCs-Pt)，具有同時(shí)執(zhí)行NIR-II成像和GSH清除功能的優(yōu)勢(shì)。AuNCs-Pt的長(zhǎng)發(fā)射波長(zhǎng)允許深度穿透，使NIR-II腫瘤成像分辨率高，提高了鉑在深部組織運(yùn)輸?shù)目梢暬?/span>
AuNCs-Pt通過(guò)降低腫瘤GSH水平有效地最大化了鉑的療效。值得注意的是，AuNCs-Pt在最致命的HGSOC模型和高保真的PDHC模型上抑制腫瘤生長(zhǎng)。
圖1：AuNCs消耗谷胱甘肽，從而使各種抗癌藥物敏感。(A) AuNCs通過(guò)Au-S鍵與谷胱甘肽結(jié)合，導(dǎo)致谷胱甘肽耗竭。(B) 通過(guò)TGA測(cè)量AuNCs的谷胱甘肽消耗。(C) 不同濃度(2.5、5、10 μM)的AuNCs處理7404細(xì)胞的相對(duì)GSH比值。(D) 5 μM AuNCs對(duì)不同抗癌藥物(CDDP、OxaPt、CarPt、Dox、ART、CTX)的增敏作用。(E) 細(xì)胞活力和(F) 凋亡率在CDDP處理后，有無(wú)AuNC預(yù)處理。(G) ICP-MS檢測(cè)7404細(xì)胞中Pt-DNA加合物。
圖2：AuNCs-Pt的表征。(A) AuNCs-Pt原理圖。(B) AuNCs-Pt的UV-vis吸收光譜和NIR-II熒光光譜。(C) 動(dòng)態(tài)光散射法測(cè)定的AuNCs-Pt的水動(dòng)力尺寸。(D) AuNCs-Pt的HRTEM圖像。(E) 重點(diǎn)關(guān)注區(qū)域(D)。(F) AuNCs-Pt的AFM圖像。(G) AuNCs-Pt的HAADF-STEM圖像和相應(yīng)的Au、Pt、N、S、Cl的TEM元素映射。(H) 不同條件下鉑從AuNCs-Pt中釋放的藥物分布。
圖3：通過(guò)胞吞作用攝取AuNCs-Pt和消耗細(xì)胞內(nèi)GSH使體外治療效果最大化。(A) AuNCs-Pt快速清除GSH，增強(qiáng)藥物療效。(B) CLSM分別作用于A549和A549DDP細(xì)胞1、4和7小時(shí)，細(xì)胞內(nèi)攝取5'-FAM-AuNCs-Pt。(C) AuNCs-Pt處理的7404細(xì)胞的GSH水平。(D) 建立用于藥物篩選和評(píng)估的患者源性原代卵巢細(xì)胞模型(PDCC)。(E) CDDP、Pt(IV)、AuNCs-Pt對(duì)PDCC的體外抗癌活性檢測(cè)。(F) CDDP、Pt(IV)和AuNCs-Pt (20 μM Pt)作用24 h后A549DDP細(xì)胞的細(xì)胞周期分布。(G) CDDP、Pt(IV)和AuNCs-Pt (20 μM Pt)處理A549DDP細(xì)胞24小時(shí)后的凋亡率。(h) Western blotting檢測(cè)CDDP、Pt(IV)和AuNCs-Pt處理A549和A549DDP細(xì)胞24小時(shí)后的蛋白表達(dá)水平。(I) 半定量分析檢測(cè)A549和A549DDP細(xì)胞中指示蛋白的表達(dá)水平。GADPH作為對(duì)照。
圖4：在體內(nèi)NIR-I和NIR-II成像和AuNCs-Pt對(duì)原位HGSOC模型(LUC+ OVCAR8)的治療效果。(A) 建立原位HGSOC模型用于體內(nèi)成像和治療研究的示意圖。(B) 在腹腔注射AuNCs-Pt后12小時(shí)，有代表性的體內(nèi)NIR-I和NIR-II圖像。(C) 體外圖像和(D) 12小時(shí)時(shí)心臟(H)、肝臟(Li)、脾臟(S)、肺(Lu)、腎臟(K)和腫瘤(T)的體外信號(hào)強(qiáng)度。(E)注射12小時(shí)后H、Li、S、Lu、K和T中Pt的生物分布。(F)根據(jù)基線輻射通量的變化確定腫瘤負(fù)荷的時(shí)間進(jìn)程。(G) HGSOC-bearing小鼠的存活率。(H)治療期間裸鼠體重。
圖5：AuNCs-Pt對(duì)PDHC皮下模型的治療作用。(A) PDHC皮下模型建立示意圖，用于體內(nèi)治療和GSH檢測(cè)研究。(B) 腫瘤生長(zhǎng)抑制曲線和(C) 治療后小鼠體重。(D) 第8天小鼠腫瘤的圖像和(E) 重量。(F) 靜脈注射PBS和AuNCs-Pt后腫瘤GSH的相對(duì)比值(Pt:3.5 mg/kg)。(G) 組織學(xué)分析和免疫熒光。
參考文獻(xiàn)
Yuanyuan Yang, Yingjie Yu, Hao Chen, Xiangxi Meng, Wen Ma, Meng Yu, Ziyuan Li, Changhui Li, Haile Liu, Xiaodong Zhang, Haihua Xiao, and Zhiqiang Yu. Illuminating Platinum Transportation while Maximizing Therapeutic Efficacy by Gold Nanoclusters via Simultaneous Near-Infrared-I/II Imaging and Glutathione Scavenging. ACS Nano 2020, 14, 10, 13536–13547
