含硫分子具有化學性質多樣、生物活性重要和功能不可替代等特點，在醫(yī)藥領域和化學生物學研究領域表現(xiàn)出巨大的價值。從合成含硫分子的角度，相比于傳統(tǒng)的C-S構筑方法，對硫醚α-C(sp3)-H直接官能化是實現(xiàn)含硫分子后期修飾，拓展結構多樣性的一種簡潔高效策略。硫醚的α-C-H具有相對較高的鍵解離能93 kal/mol，且硫原子兩側的α-C-H化學性質相似，難于區(qū)分，因此同時兼顧反應活性與區(qū)域選擇性，尤其實現(xiàn)立體選擇性轉化，這無疑是一項極具挑戰(zhàn)性的任務。近年來，光化學和惰性C-H活化相結合的策略已成功應用于目標分子的合成與轉化。在該領域中，關于光誘導硫醚的α-C-H官能化的研究只取得了有限的成功，目前報道的方法僅限于外消旋形式，對新形成的立體中心缺乏有效的立體控制。因此，發(fā)展光化學反應實現(xiàn)對α-硫代烷基自由基的立體控制，是對含硫化物立體選擇性修飾現(xiàn)有技術的重要補充。
最近，深圳灣實驗室馮小明教授團隊使用手性雙氮氧-鎵(III)配合物（馮催化劑）作為催化劑，靛紅作為光氧化還原試劑和偶聯(lián)試劑，發(fā)展了一種新型的硫醚α-C(sp3)-H不對稱官能團化方法，該方法是通過單電子轉移（SET）機制實現(xiàn)甲硫醚α-C(sp3)-H鍵活化，并具有高度的化學選擇性、位點選擇性以及立體選擇性（圖1）。
圖 1. 光化學中硫醚的直接α-C(sp3)-H官能團化 該工作中，對硫醚化合物中的各種官能團，如甲氧基、羰基、酯基、鹵素、硫氰基團和酰胺基，都具有良好的相容性（圖2）。更重要的，非對稱脂肪族硫醚含有多個C-H活化位點，該反應體系仍然呈現(xiàn)出獨有的S-Me位點選擇性。 圖 2. 硫醚及相關藥物的底物范圍 甲硫氨酸結構在許多生物活性物質和藥物中普遍存在，作者成功將該方法應用于含S-Me的氨基酸和多肽的直接后期手性修飾，表現(xiàn)出了優(yōu)異的區(qū)域和立體選擇性（圖3）。這些初步結果表明有可能將光誘導含硫多肽（或蛋白質）C(sp3)-H官能化方法應用于化學生物學領域的研究。 圖 3. 含硫氨基酸及多肽后期結構修飾 基于光譜分析、電化學測試、自由基捕獲、動力學及Hammett方程等控制實驗和表征，作者提出了可能的反應途徑。如圖4所示，在可見光照射下，激發(fā)的手性配合物I*具有高還原電位，通過SET過程得到羥吲哚酮自由基陰離子II和硫自由基陽離子III。接下來，III中的酸性α-C(sp3)-H鍵發(fā)生去質子化過程生成手性羥吲哚酮自由基IV和α-硫甲基自由基V。α-硫代甲基自由基傾向于進攻中間體IV的空間位阻較小的Re面，得到S構型產物C。 圖 4. 反應途徑 論文信息 Photoinduced Chemo-, Site- and Stereoselective α-C(sp3)?H Functionalization of Sulfides Dr. Zhenda Tan, Shibo Zhu, Dr. Yangbin Liu, Prof.?Dr. Xiaoming Feng Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202203374
