含硫分子具有化學(xué)性質(zhì)多樣、生物活性重要和功能不可替代等特點(diǎn)，在醫(yī)藥領(lǐng)域和化學(xué)生物學(xué)研究領(lǐng)域表現(xiàn)出巨大的價(jià)值。從合成含硫分子的角度，相比于傳統(tǒng)的C-S構(gòu)筑方法，對(duì)硫醚α-C(sp3)-H直接官能化是實(shí)現(xiàn)含硫分子后期修飾，拓展結(jié)構(gòu)多樣性的一種簡(jiǎn)潔高效策略。硫醚的α-C-H具有相對(duì)較高的鍵解離能93 kal/mol，且硫原子兩側(cè)的α-C-H化學(xué)性質(zhì)相似，難于區(qū)分，因此同時(shí)兼顧反應(yīng)活性與區(qū)域選擇性，尤其實(shí)現(xiàn)立體選擇性轉(zhuǎn)化，這無(wú)疑是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)性的任務(wù)。近年來(lái)，光化學(xué)和惰性C-H活化相結(jié)合的策略已成功應(yīng)用于目標(biāo)分子的合成與轉(zhuǎn)化。在該領(lǐng)域中，關(guān)于光誘導(dǎo)硫醚的α-C-H官能化的研究只取得了有限的成功，目前報(bào)道的方法僅限于外消旋形式，對(duì)新形成的立體中心缺乏有效的立體控制。因此，發(fā)展光化學(xué)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)對(duì)α-硫代烷基自由基的立體控制，是對(duì)含硫化物立體選擇性修飾現(xiàn)有技術(shù)的重要補(bǔ)充。
最近，深圳灣實(shí)驗(yàn)室馮小明教授團(tuán)隊(duì)使用手性雙氮氧-鎵(III)配合物（馮催化劑）作為催化劑，靛紅作為光氧化還原試劑和偶聯(lián)試劑，發(fā)展了一種新型的硫醚α-C(sp3)-H不對(duì)稱官能團(tuán)化方法，該方法是通過(guò)單電子轉(zhuǎn)移（SET）機(jī)制實(shí)現(xiàn)甲硫醚α-C(sp3)-H鍵活化，并具有高度的化學(xué)選擇性、位點(diǎn)選擇性以及立體選擇性（圖1）。
圖 1. 光化學(xué)中硫醚的直接α-C(sp3)-H官能團(tuán)化 該工作中，對(duì)硫醚化合物中的各種官能團(tuán)，如甲氧基、羰基、酯基、鹵素、硫氰基團(tuán)和酰胺基，都具有良好的相容性（圖2）。更重要的，非對(duì)稱脂肪族硫醚含有多個(gè)C-H活化位點(diǎn)，該反應(yīng)體系仍然呈現(xiàn)出獨(dú)有的S-Me位點(diǎn)選擇性。 圖 2. 硫醚及相關(guān)藥物的底物范圍 甲硫氨酸結(jié)構(gòu)在許多生物活性物質(zhì)和藥物中普遍存在，作者成功將該方法應(yīng)用于含S-Me的氨基酸和多肽的直接后期手性修飾，表現(xiàn)出了優(yōu)異的區(qū)域和立體選擇性（圖3）。這些初步結(jié)果表明有可能將光誘導(dǎo)含硫多肽（或蛋白質(zhì)）C(sp3)-H官能化方法應(yīng)用于化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域的研究。 圖 3. 含硫氨基酸及多肽后期結(jié)構(gòu)修飾 基于光譜分析、電化學(xué)測(cè)試、自由基捕獲、動(dòng)力學(xué)及Hammett方程等控制實(shí)驗(yàn)和表征，作者提出了可能的反應(yīng)途徑。如圖4所示，在可見(jiàn)光照射下，激發(fā)的手性配合物I*具有高還原電位，通過(guò)SET過(guò)程得到羥吲哚酮自由基陰離子II和硫自由基陽(yáng)離子III。接下來(lái)，III中的酸性α-C(sp3)-H鍵發(fā)生去質(zhì)子化過(guò)程生成手性羥吲哚酮自由基IV和α-硫甲基自由基V。α-硫代甲基自由基傾向于進(jìn)攻中間體IV的空間位阻較小的Re面，得到S構(gòu)型產(chǎn)物C。 圖 4. 反應(yīng)途徑 論文信息 Photoinduced Chemo-, Site- and Stereoselective α-C(sp3)?H Functionalization of Sulfides Dr. Zhenda Tan, Shibo Zhu, Dr. Yangbin Liu, Prof.?Dr. Xiaoming Feng Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202203374
