酰胺是自然界中最常見的官能團(tuán)，在有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)和生命科學(xué)等領(lǐng)域均有廣泛應(yīng)用。然而，酰胺鍵的直接活化一直是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的一大難點(diǎn)。目前，發(fā)展比較成熟的活化策略是利用過渡金屬插入 C-N 鍵形成活性?；?金屬中間體，從而發(fā)生進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化。相比之下，利用催化劑與酰胺之間的非共價(jià)作用力來活化 C-N 鍵鮮有報(bào)道，亟待進(jìn)一步發(fā)展。

活化異氰是一類具有獨(dú)特反應(yīng)性的有機(jī)合成中間體，其既可作為親核試劑又可作為親電試劑參與反應(yīng)。近年來，活化異氰與眾多親電 π-體系化合物，如醛/酮，亞胺等的不對(duì)稱[3+2]環(huán)加成反應(yīng)得到了廣泛研究，已經(jīng)發(fā)展成為構(gòu)筑手性五元氮雜環(huán)的重要方法。然而，由于酰胺的弱親電性以及活化異氰的弱親核性，使得兩者的催化不對(duì)稱反應(yīng)至今未見報(bào)道，仍然是該研究領(lǐng)域中極具挑戰(zhàn)的課題。

基于上述背景，浙江大學(xué)藥學(xué)院、浙江大學(xué)（杭州）創(chuàng)新醫(yī)藥研究院、浙江大學(xué)智能創(chuàng)新藥物研究院廖佳宇研究員與錢玲慧研究員課題組合作，利用有機(jī)小分子催化和銀催化相結(jié)合的協(xié)同催化體系，成功實(shí)現(xiàn)了活化異氰與聯(lián)芳基內(nèi)酰胺的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)，以良好的產(chǎn)率和優(yōu)異的對(duì)映選擇性構(gòu)建了一系列結(jié)構(gòu)新穎的聯(lián)芳基軸手性苯胺類化合物。

該成果于近期發(fā)表于Chemical Communications，并被選為熱點(diǎn)文章（Hot Article）。浙江大學(xué)藥學(xué)院研究助理王文韜和 2020 級(jí)碩士研究生張森為本文第一作者，錢玲慧研究員和廖佳宇研究員為本文通訊作者。

亮點(diǎn)一: 利用有機(jī)小分子催化和金屬催化相結(jié)合的協(xié)同催化體系同時(shí)活化聯(lián)芳基內(nèi)酰胺和活化異氰，解決了兩者反應(yīng)活性低的問題，實(shí)現(xiàn)了首例活化異氰與酰胺的催化不對(duì)稱反應(yīng)。

亮點(diǎn)二: 本研究所發(fā)展方法具有如下優(yōu)點(diǎn)：（1） 操作簡(jiǎn)便，無(wú)需排除空氣和水分；（2）底物適用范圍廣；（3） 高產(chǎn)率和高對(duì)映選擇性。

亮點(diǎn)三: 通過開展對(duì)照實(shí)驗(yàn)對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究。結(jié)果表明：（1） 銀鹽對(duì)于該反應(yīng)必不可少；（2） 奎尼丁衍生的方酰胺催化劑不僅可以實(shí)現(xiàn)手性控制，還促進(jìn)了反應(yīng)性；（3） 聯(lián)芳基內(nèi)酰胺的N-取代基對(duì)于反應(yīng)性和對(duì)映選擇性均有影響?；谝陨辖Y(jié)果，提出了可能的活化模式。

• Cooperative catalysis-enabled C-N bond cleavage of biaryl lactams with activated isocyanides
  Wen-Tao Wang# (王文韜，浙江大學(xué)), Sen Zhang# (張森，浙江大學(xué)), Ling-Fei Tao, Zi-Qi Pan, Linghui Qian* (錢玲慧，浙江大學(xué)) and Jia-Yu Liao* (廖佳宇，浙江大學(xué))
  Chem. Commun. , 2022
  http://doi.org/10.1039/D2CC01625G

  

  
  

錢玲慧 研究員

浙江大學(xué)

錢玲慧，博士，浙江大學(xué)百人計(jì)劃研究員，浙江大學(xué)藥學(xué)院博士生導(dǎo)師。課題組致力于構(gòu)建新型熒光檢測(cè)體系用于可視化分析藥物、藥物體內(nèi)效應(yīng)分子及兩者相互作用以探究?jī)?nèi)在機(jī)理，進(jìn)而設(shè)計(jì)和開發(fā)靶向調(diào)控策略以對(duì)抗疾病，發(fā)表 Angew. Chem. Int. Ed., Acc. Chem. Res., Chem. Sci. 等 SCI 論文 20 余篇。

廖佳宇 研究員

浙江大學(xué)

廖佳宇，博士，浙江大學(xué)藥學(xué)院特聘研究員，博士生導(dǎo)師。課題組研究方向?yàn)榛诨瘜W(xué)策略的創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)，圍繞如何提高先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)效率和拓展結(jié)構(gòu)多樣性等關(guān)鍵科學(xué)問題，發(fā)展催化不對(duì)稱新反應(yīng)和高效催化新技術(shù)，實(shí)現(xiàn)新骨架和結(jié)構(gòu)多樣性氮雜環(huán)的精準(zhǔn)合成，為進(jìn)一步基于原創(chuàng)骨架的先導(dǎo)分子發(fā)現(xiàn)積累物質(zhì)基礎(chǔ)，相關(guān)研究成果以通訊/共同通訊作者發(fā)表于 Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Chem. Commun. 等期刊。