將氟和含氟取代基引入生物活性分子的結(jié)構(gòu)是藥物設(shè)計(jì)中的重要策略。一般來說，引入氟化物，可以改變分子的酸度或堿度（影響結(jié)合親和力、藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度）、親脂性、空間特性、構(gòu)象約束和代謝等特性穩(wěn)定性。且根據(jù)最近的估計(jì)，20% 的處方藥或臨床給藥藥物含有至少一個(gè)氟原子。而在所有含氟取代基中，三氟甲氧基 (OCF3)是研究最少的部分。部分原因在于它的特殊特征。除了高電負(fù)性和優(yōu)異的親脂性外，在芳基三氟甲基醚中，OCF3的部分相對(duì)于芳環(huán)采用正交取向。且與 CH3相比，該基團(tuán)不與芳環(huán)共軛，因?yàn)檠醯?/span>p-電子會(huì)在 C-F 鍵的σ* 軌道中產(chǎn)生離域現(xiàn)象。最近，J. Am. Chem. Soc.上可見Polish Academy of Sciences的Viktor O. Iaroshenko教授發(fā)表了一種可將 pyrylium tetrafluoroborate作為應(yīng)用，通過開發(fā)了機(jī)械化學(xué)方案，即可選擇性地用 OCF3 官能團(tuán)取代芳香族氨基的方法。
圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
該方法的范圍有 31 個(gè)環(huán)取代苯胺的例子，包括酰胺和磺胺。并能以優(yōu)異的產(chǎn)率獲得了預(yù)期的 SNAr 產(chǎn)品。
圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
這種方法可接受多種官能基，并能作為進(jìn)一步轉(zhuǎn)化的切入點(diǎn)（包括 Br、I 和 COOH 基團(tuán)）以及酰胺和磺酰胺等部分。
圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
不過，鄰位取代的起始材料會(huì)有較低產(chǎn)率，這樣表明了反應(yīng)過程中空間位阻是一個(gè)限制因素。
圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
總之，這種機(jī)械化學(xué)的反應(yīng)條件確保了溫和的溫度、減少的后處理時(shí)間和溶劑經(jīng)濟(jì)性，符合綠色化學(xué)的原則。
參考文獻(xiàn)：Mechanochemical Conversion of Aromatic Amines to Aryl Trifluoromethyl Ethers
J. Am. Chem. Soc. 2022, jacs.2c02611
原文作者：Micha? Jakubczyk, Satenik Mkrtchyan,* Mohanad Shkoor, Suneel Lanka, Simon Budzák, Miroslav Ilias, Marek Skorsepa, and Viktor O. Iaroshenko*
https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.2c02611
