實現(xiàn)脂肪族羧酸的位置選擇性亞甲基C–H活化是有機合成中的一個長期挑戰(zhàn)。盡管通過鉑和鈀催化已經(jīng)實現(xiàn)了脂肪族羧酸的定向C-H活化，但是用于亞甲基C-H鍵活化的催化劑的開發(fā)還處于初期階段，并且用于區(qū)分多個相鄰亞甲基單元的相似C-H鍵的方法是一個持久的挑戰(zhàn)。配體開發(fā)的最新突破為鈀催化的、羧酸導向的β-亞甲基C–H鍵活化提供了一線希望。然而，迄今為止，沒有使用這種方法的其他C-雜原子鍵形成反應或γ-亞甲基C-H鍵的活化反應。盡管存在使用高價親電Fe或Mn催化劑對游離羧酸的亞甲基C–H鍵進行官能化的替代策略，但這些方法對次甲基和亞甲基C–H鍵的區(qū)分有限。因此，相鄰亞甲基單元之間的高度亞甲基選擇性、催化劑控制的位置選擇性C–H官能化的挑戰(zhàn)仍然沒有解決。
作者著眼于通過內(nèi)酯化開發(fā)二羧酸的位置選擇性分子內(nèi)C-O鍵形成反應。據(jù)估計，自然界中存在超過3，000種γ-內(nèi)酯，在亞甲基碳上形成內(nèi)酯在天然產(chǎn)物中很常見，如銀杏內(nèi)酯B、白果內(nèi)酯等（圖1A）。開發(fā)所需內(nèi)酯化反應的主要挑戰(zhàn)是通過催化劑設計實現(xiàn)β-或γ亞甲基C–H鍵的可調(diào)位點選擇性活化。另一個挑戰(zhàn)是實現(xiàn)不對稱二羧酸的區(qū)域控制，從而排除區(qū)域異構(gòu)體產(chǎn)物混合物的非選擇性生成(圖1B)。
作者報道了兩種不同的使用喹啉吡啶酮配體的二羧酸的位置選擇性β-和γ-C–H活化的催化劑，導致了從各種二羧酸合成γ-和δ-內(nèi)酯的三種內(nèi)酯化模式(圖1C)。對稱二羧酸如己二酸和庚二酸可以用這種方法轉(zhuǎn)化成不對稱內(nèi)酯酸。不對稱二羧酸通常提供內(nèi)酯酸，其中分子的更多取代部分優(yōu)先內(nèi)酯化。作者還發(fā)現(xiàn)，使用廉價和豐富的MnO2作為氧化劑與內(nèi)酯化反應相容，證明了使用無銀條件用于亞甲基C–H鍵的鈀催化的羧酸導向內(nèi)酯化的可能性。這種方法的實用性在兩個全合成中得到了證明，即從二羧酸中合成天然產(chǎn)物pedicellosine和myrotheciumone A。
作者選擇己二酸1為底物篩選了一系列吡啶-吡啶酮型配體，結(jié)果顯示L1可引發(fā)1的內(nèi)酯化，以65%的產(chǎn)率得到γ-內(nèi)酯1a（圖2A）。從己二酸1形成γ-內(nèi)酯1a有兩種可能的機理：1是通過γ-碳氫鍵活化的γ-內(nèi)酯化；2是通過β-碳氫鍵活化的γ-內(nèi)酯化。為了區(qū)分這兩種可能性，作者使用庚二酸2進行了對照實驗，以25%的分離產(chǎn)率得到δ-內(nèi)酯2a（圖2B），這表明用配體L1進行羧酸定向的β-碳氫鍵活化的可能性更大，然后用另一端的羧酸進行δ-內(nèi)酯化。δ-內(nèi)酯化的另一種可能性是通過δ-碳氫鍵活化途徑，這是不可能的，因為己二酸單甲酯對γ-內(nèi)酯化沒有反應性。當使用(E)-己-2-烯二酸5在γ-內(nèi)酯化條件下進行反應時，觀察到γ-內(nèi)酯1a的NMR產(chǎn)率（24%）顯著降低。這些結(jié)果表明一個羧基負責定向β-碳氫鍵活化，另一個羧基負責γ-內(nèi)酯化，這種內(nèi)酯化過程不太可能僅通過脫氫/分子內(nèi)內(nèi)酯化序列發(fā)生。
之后作者拓展了二羧酸的底物范圍。如圖2A所示，己二酸1a、α-單取代底物、α-雙取代底物（12a、13a）以及α-位帶有螺環(huán)結(jié)構(gòu)的底物（16a-21a）都能兼容，以中等至較好的產(chǎn)率得到所需產(chǎn)物，但是α-位帶有NPhth取代基的底物（11）只得到25%的芐酯，這主要是由于起始原料未完全轉(zhuǎn)化。而β-位帶有取代基的底物（14a和15a）則顯示出高反應性和非對映選擇性，其芐酯的分離產(chǎn)率分別為70%和76%，并且有利于trans-異構(gòu)體（d.r. > 20:1）。此外，該方法還能構(gòu)建稠合內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。另一方面，脂肪族體系（2a、26a-31a）通過β-C-H鍵活化進行的δ-內(nèi)酯化反應仍具有挑戰(zhàn)性（圖2B），需要在β-位進行取代才能將分離產(chǎn)率提高（29a-31a）。相比之下，該反應能以良好的產(chǎn)率合成苯并稠合內(nèi)酯（32a-42a、44a）、萘并稠合內(nèi)酯（43a）以及噻吩稠合內(nèi)酯（45a），同時還能耐受多種取代基，例如：甲氧基（34a、35a）、氨基（36a）、烷基（37a-39a、42a）、鹵素（40a、41a）和三氟甲基（44a）。
接下來，作者想知道庚二酸2的γ-亞甲基C–H鍵是否也可以被活化。為此，作者進一步研究了其它類型的喹啉-吡啶酮配體，發(fā)現(xiàn)配體L2能以62%的分離產(chǎn)率得到所需的γ-內(nèi)酯2b，特別是庚二酸2還能以1.0 g規(guī)模進行反應，分離產(chǎn)率為63%。如圖3A所示，α-單取代底物、α-雙取代底物以及α-位環(huán)丁基取代的底物都能轉(zhuǎn)化，以中等至優(yōu)異的產(chǎn)率得到所需產(chǎn)物
未完待續(xù)：
