細(xì)胞膜上的鉀離子通道是一種橫跨細(xì)胞膜能選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)鉀離子的蛋白通道，其家族成員在調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放、胰島素分泌、平滑肌收縮、細(xì)胞增殖和凋亡等方面發(fā)揮重要作用。研究證明，干擾癌細(xì)胞內(nèi)鉀離子穩(wěn)態(tài)可以加速癌細(xì)胞的凋亡。因此，癌細(xì)胞中鉀離子的平衡已經(jīng)成為抗癌藥物研發(fā)的新靶標(biāo)。
目前，能夠模擬離子通道功能的人工離子轉(zhuǎn)運(yùn)體的研究受到了科學(xué)家們的廣泛關(guān)注。其中，很多結(jié)構(gòu)優(yōu)化的體系被證明能在仿生細(xì)胞膜上實(shí)現(xiàn)高效、選擇性、甚至門控的離子跨膜傳輸。然而，由于在細(xì)胞膜上的活性低或者缺乏癌細(xì)胞選擇性，真正具有治療價(jià)值的體系少之又少，大部分研究工作都局限于脂質(zhì)體層面的研究。
近日，受自然界利用生物分子機(jī)器轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)的啟發(fā)，華東理工大學(xué)的包春燕教授和曲大輝教授合作，以人工合成的分子馬達(dá)為跨膜結(jié)構(gòu)，通過(guò)識(shí)別基團(tuán)的接力傳遞和光驅(qū)動(dòng)馬達(dá)運(yùn)動(dòng)實(shí)現(xiàn)K+的高效跨膜傳輸，破壞癌細(xì)胞內(nèi)K+平衡，誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生caspase依賴性的凋亡。 在該項(xiàng)研究中，作者創(chuàng)新性地在一個(gè)光驅(qū)動(dòng)可快速旋轉(zhuǎn)的馬達(dá)的定子兩頭對(duì)稱引入兩個(gè)K+識(shí)別基團(tuán)，中間引入合適長(zhǎng)度的柔性間隔基，使其單個(gè)分子就能插入磷脂膜中；通過(guò)設(shè)想的膜外離子抓捕、游入磷脂膜、接力傳輸和游出釋放離子的一系列過(guò)程實(shí)現(xiàn)離子的跨膜傳輸；并且，膜內(nèi)光驅(qū)動(dòng)的馬達(dá)旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)可提供額外的能量，加速離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。分子動(dòng)力學(xué)模擬、脂質(zhì)體和膜片鉗實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了提出機(jī)制的合理性，并顯示光的驅(qū)動(dòng)大大提高了離子的通道跨膜活性，使其能在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)上展現(xiàn)優(yōu)異的細(xì)胞毒性和癌細(xì)胞的選擇性。一系列細(xì)胞凋亡機(jī)理研究證明，所設(shè)計(jì)的馬達(dá)分子在細(xì)胞膜上通過(guò)光驅(qū)動(dòng)馬達(dá)旋轉(zhuǎn)促進(jìn)胞內(nèi)鉀離子外流，產(chǎn)生活性氧自由基，并從線粒體釋放細(xì)胞色素c，最終誘導(dǎo)caspase依賴的癌細(xì)胞凋亡。該工作利用人工馬達(dá)機(jī)器運(yùn)動(dòng)加速離子跨膜傳輸并促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，為推進(jìn)人工離子傳輸體系實(shí)現(xiàn)癌癥和人類其它疾病治療提供新的契機(jī)。 論文信息 A Light-Driven Molecular Machine Controls K+ Channel Transport and Induces Cancer Cell Apoptosis Huiting Yang,Jinhao Yi,Shihao Pang,Kai Ye,Zhicheng Ye,Qi Duan,Zexin Yan,Cheng Lian,Prof. Yi Yang,Prof. Linyong Zhu,Prof. Da-Hui Qu,Prof. Chunyan Bao 文章的第一作者是華東理工大學(xué)的博士研究生楊會(huì)婷和碩士研究生易瑾昊。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202204605
