芳烴的不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)是直接構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣、光學(xué)純的飽和碳環(huán)和雜環(huán)的最有效的方法之一。最近，含N-、O-或S-雜環(huán)化合物的高對(duì)映選擇性氫化反應(yīng)取得了顯著進(jìn)展。與之形成鮮明對(duì)比的是，芳香族化合物碳環(huán)的不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)很少被研究(方案1a)。2011年，Glorius的研究小組報(bào)道了第一例使用手性NHC-Ru催化劑還原喹惡啉的不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)中碳環(huán)的例子。Kuwano和他的同事開(kāi)發(fā)了一種使用手性PhTRAP-Ru催化劑對(duì)喹啉和異喹啉進(jìn)行化學(xué)選擇性氫化的方法。這種手性Ru絡(luò)合物被發(fā)現(xiàn)在高對(duì)映選擇性的萘的氫化反應(yīng)中是有效的。最近，周和他的同事報(bào)道了一例用手性雙膦-Ru催化N-乙?；Ｗo(hù)的菲胺衍生物的氫化反應(yīng)。盡管這些報(bào)道對(duì)芳香族碳環(huán)氫化反應(yīng)的反展做出了重要的貢獻(xiàn)，但從容易獲得的芳香醇(苯酚、萘酚、鄰菲羅酚等)出發(fā)的氫化反應(yīng)從而產(chǎn)生對(duì)映體純的環(huán)醇仍未被探索。
在過(guò)去的幾十年里，酚和萘酚的多相催化加氫得到了廣泛的研究(方案1b)，但大多數(shù)都存在一些缺點(diǎn)，如反應(yīng)條件苛刻，官能團(tuán)耐受性差，底物范圍有限，以及混合產(chǎn)物的形成。最近，Huang和他的同事首次報(bào)道了使用基于鄰菲咯啉的PN3-Ru鉗形催化劑(方案1b)，苯酚和萘酚均相非對(duì)映選擇性氫化得到高選擇性的環(huán)己酚和四氫萘酚(方案1b)。然而，該催化反應(yīng)是在苛刻的條件下(強(qiáng)堿和170 ℃)進(jìn)行的。因此，開(kāi)發(fā)新型高效催化劑勢(shì)在必行。
眾所周知，芳烴以?xún)煞N互變異構(gòu)體的形式存在，即苯酚式和酮式；而苯酚式實(shí)際上更穩(wěn)定和更占優(yōu)勢(shì)。以前的研究表明，在較高的多環(huán)芳酚中，酮基互變構(gòu)體變得越來(lái)越穩(wěn)定，堿可以降低苯酚互變構(gòu)體轉(zhuǎn)化為酮基互變構(gòu)體的能壘。受這些結(jié)果的啟發(fā)，對(duì)芳烴化合物不對(duì)稱(chēng)氫化的持續(xù)興趣，近日，來(lái)自中科院化學(xué)所的范青華教授課題組計(jì)劃挑戰(zhàn)芳烴類(lèi)化合物的對(duì)映選擇性氫化反應(yīng)。在最初階段，9-菲咯啉被選為研究的第一類(lèi)底物，因?yàn)樗姆枷阈暂^弱。作者認(rèn)為在Lewis堿和手性金屬催化劑的組合作用下，鄰菲羅酚可以直接氫化成相應(yīng)的手性環(huán)醇。如方案1c所示，作者選擇Noyori催化劑(芳烴)Ru(TsDPEN)進(jìn)行研究，因?yàn)樗鼈冊(cè)诜蓟牟粚?duì)稱(chēng)還原反應(yīng)中具有良好的性能。預(yù)計(jì)在堿的促進(jìn)下，原位生成的不穩(wěn)定的9-菲咯烷酮基異構(gòu)體可以被Ru催化劑捕獲并隨后氫化成手性9，10-二氫菲-9-醇。值得注意的是，光學(xué)純的9，10-二氫菲-9-醇是一系列生物活性分子和天然產(chǎn)物的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，如普拉米松、帕維洛烯F、WS79089B(圖1)。
考慮到這一假設(shè)，選擇菲-9-醇1a作為模型底物來(lái)優(yōu)化反應(yīng)條件。初步實(shí)驗(yàn)表明，在5 mol% Na2CO3存在下，在甲醇和10mol%(R，R)-C1存在下，在50atm H2下反應(yīng)24 h，1a可以加氫14%的轉(zhuǎn)化率(表1，條目2)。溶劑篩選結(jié)果表明，2,2,2-三氟乙醇(TFE)是反應(yīng)活性和對(duì)映體選擇性最好的溶劑，產(chǎn)物2a完全轉(zhuǎn)化得到目標(biāo)產(chǎn)物2a，ee為91%(條目5)。然而，沒(méi)有Na2CO3的反應(yīng)表現(xiàn)出低轉(zhuǎn)化率，在24小時(shí)內(nèi)僅提供21%的轉(zhuǎn)化率和19% ee(條目9)。這些結(jié)果表明堿性添加劑對(duì)反應(yīng)是必不可少的(條目1和9)。隨后，對(duì)各種堿性添加劑進(jìn)行了篩選，Na2CO3是最佳選擇(表S2)，在TFE中使用50mol%的Na2CO3(>99%轉(zhuǎn)化率，91%ee)獲得了最好的結(jié)果。進(jìn)一步對(duì)氫氣壓力和溫度等條件進(jìn)行了優(yōu)化研究。在50℃、50大氣壓的氫氣氣氛下，獲得了最佳的結(jié)果，確定了最佳反應(yīng)條件為：(R，R)-C6 (2 mol%)為催化劑，TFE為溶劑，50 mol%Na2CO3，50 atm H2，50℃，反應(yīng)24 h。
確定了最佳反應(yīng)條件后，作者研究了菲-9-醇衍生物的底物范圍(方案2)?？傮w而言，各種菲-9-醇底物可以順利地氫化，得到相應(yīng)的手性9，10-二氫菲-9-醇(2a-2aa)，產(chǎn)率高(89%-98%)，對(duì)映體選擇性好(98%->99% ee)。對(duì)酯(1w)、有機(jī)硼(1x)和有機(jī)硅(1y)官能團(tuán)有很好的耐受性，然而酮(1z)和硝基(1aa)基團(tuán)分別被氫化為醇和胺基。
作者進(jìn)一步考察了該Ru(二胺)/堿催化體系對(duì)9，10-二取代菲-9-醇的加氫效率(表S5)。在相同的反應(yīng)條件下，Ru催化劑(R，R)-C6在10-甲基菲-9-醇(4a)的加氫反應(yīng)中也表現(xiàn)出了良好的反應(yīng)活性和對(duì)映體選擇性，幾乎完全定量地生成了手性產(chǎn)物5a，具有良好的非對(duì)映選擇性(dr>20：1)和對(duì)映體選擇性(98% ee)(方案3)。此外，對(duì)于在7位(4f和4g)上含有甲基和叔丁基的底物，也獲得了良好的結(jié)果。然而，對(duì)于含有苯基(4h)和10位吸電子取代基如COOEt (4i)、CN (4j)和Br (4k)的底物，沒(méi)有觀察到轉(zhuǎn)化。
最后，作者進(jìn)行了一些對(duì)照實(shí)驗(yàn)，以探討反應(yīng)機(jī)理。如方案4所示，合成了兩個(gè)化合物6和7，并在相同的加氫條件下進(jìn)行了氫化。值得注意的是，由于不能形成酮基互變異構(gòu)體，甲醚底物6不能被還原[方案4，式(1)]。這一結(jié)果表明，羥基在互變異構(gòu)化步驟中是必不可少的。如預(yù)期的那樣，底物7(類(lèi)似于菲-9-醇的酮式)氫化得到相應(yīng)的手性產(chǎn)物，產(chǎn)率為87%，ee為80%[方案4，式(2)]。
此外，還進(jìn)行了氚標(biāo)記實(shí)驗(yàn)(方案S3)。當(dāng)1a與D2進(jìn)行氫化時(shí)，在9位和10位都觀察到了氚的摻入(50%比51%)[方案S3，等式(3)]。在氫化溶劑和氫氣中進(jìn)行加氫時(shí)也觀察到類(lèi)似的現(xiàn)象，在氫氣中觀察到9位和10位都有氫摻入的產(chǎn)物(48%對(duì)154%)[方案S3，等式(4)]。這些結(jié)果表明，在溶劑(TFE)和Ru物種之間存在著快速的氫-氚交換過(guò)程。另一方面，在所使用的兩種D3-TFE的情況下，確定在10號(hào)位置上的氘的分布分別為154%和>190%[方案S3，式(4)和(5)]。這些結(jié)果表明，原來(lái)位于10位的氫原子被氘取代，這主要是由于底物的可逆和快速的互變異構(gòu)化過(guò)程。這一結(jié)果也與雙取代底物氫化反應(yīng)的高非對(duì)映選擇性一致。此外，在沒(méi)有氫的情況下，反應(yīng)不能在TFE中進(jìn)行，這表明TFE不能用作氫給體(方案S2c)。
在上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果和產(chǎn)物立體化學(xué)的基礎(chǔ)上，作者提出了反應(yīng)途徑：堿促進(jìn)底物的互變異構(gòu)化，不穩(wěn)定的酮基中間體用氫化釕捕獲，得到手性的9，10-二氫菲-9-醇產(chǎn)物，并再生Ru催化劑(方案5)。所提出的優(yōu)選過(guò)渡態(tài)類(lèi)似于Noyori模型，在該模型中，氫化物從Ru中心轉(zhuǎn)移到C=O部分的Si面上，得到R構(gòu)型的產(chǎn)物。這一分析也與觀察到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相一致，在7位(2e-2h和2s-2u，方案2)含有吸電子取代基的底物的AH中觀察到較低的對(duì)映體選擇性(98% ee)。
綜上所述，作者首次在溫和的條件下開(kāi)發(fā)了一種高效的Ru催化的9-菲咯啉衍生物的氫化反應(yīng)。這一新方法提供了一種高效、簡(jiǎn)便的方法來(lái)合成各種有價(jià)值的手性9，10-二氫菲-9-醇，產(chǎn)率高達(dá)98%，具有良好的對(duì)映體選擇性(>99%ee)和非對(duì)映選擇性(dr>20：1)。
